Amgen Lumakras erős hatékonysággal bír a KRAS G12C mutáns tüdőrák kezelésében

Amgen a közelmúltban, az American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2021-es éves ülésén jelentette be, hogy a Lumakras (sotorasib) célzott rákellenes gyógyszer KRAS G12C mutáció-pozitív szolid tumorok kezelésére a nem fázisú tüdőrák 2. fázisú CodeBreaK 100 vizsgálatában (NSCLC) A kohorsz teljes túlélési (OS), remissziós, alcsoportos és biomarker elemzési adatai.

Ezek az adatok 124 értékelhető betegnél származnak, akik többsége (81%) korábban platina alapú kemoterápiát és PD-1 / PD-L1 immunterápiát kapott. Az adat-elhatárolásig (2021. március 15.) az utánkövetés mediánja 15,3 hónap, a teljes túlélés mediánja (OS) 12,5 hónap volt. Az objektív válaszarány (ORR) 37,1%, a válasz időtartama (DOR) 11,1 hónap, a betegség kontroll aránya (DCR) pedig 80,6% volt. Összesen 4 beteg teljes remissziót (CR) és 42 beteg részleges remissziót (PR) ért el.

A feltáró elemzés azt mutatta, hogy a Lumakras-ra adott következetes tumorválaszt egy biomarker-alcsoportban figyelték meg, beleértve a betegek alcsoportját a kiindulási PD-L1 expressziós szintek szerint rétegezve, és az STK11 mutációval rendelkező betegek egy alcsoportját. A kiindulási PD-L1 expresszió alapján rétegzett betegek alcsoportjában (n=86) a válaszokat és a tumor zsugorodását figyelték meg az összes kiindulási PD-L1 expressziós szintnél, a PD-L1 negatív csoport remissziós aránya 48 % (TPS &; 1%). Javult a Lumakras hatékonysága a vad típusú KEAP1 STK11 mutáns csoportjában (n=22). A progresszió nélküli túlélés (PFS) mediánja 11,0 hónap, a medián OS pedig 15,3 hónap volt.

A fenti adatokat a New England Journal of Medicine&idézet publikálta; ugyanabban az időben. A cikk első szerzője, Dr. Ferdinandos Skoulidis, a Texasi Egyetem MD Anderson Cancer Center mellkasi / fej- és nyaki onkológiai adjunktusa elmondta:" A Lumakras az első KRASG12C inhibitor, amely általános túlélési előnyöket mutat. Ezek az adatok a KRAS G12C-t képviselik. A mutáns NSCLC jelentős előrelépése. Ebben az esetben a szokásos gondozási programok hatékonysága nem optimális. A KRAS mindig is az egyik legnagyobb kihívást jelentő terápiás célpont volt a rákkutatásban, és ezek a gyakorlati változások olyanokat eredményeznek, akiket korábban nem céloztak meg. Reményt hoz a KRAS G12C mutációval rendelkező betegek számára a kezelési lehetőségekben."

A Lumakras egy KRASG12C inhibitor, amelyet az amerikai FDA ez év május 28-án hagyott jóvá olyan KRAS G12C mutációk, lokálisan előrehaladott vagy áttétes nem gyulladások kezelésére, amelyek korábban legalább egy szisztémás terápiát és az FDA által jóváhagyott vizsgálati módszert kaptak. Kissejtes tüdőrákban (NSCLC) felnőtt betegek.

Érdemes megemlíteni, hogy a Lumakras az első KRAS célzott terápia, amelyet csaknem 40 éves kutatás után engedélyeztek. Ez az első és egyetlen olyan célpont, amelyet KRAS G12C mutációval rendelkező lokálisan előrehaladott vagy áttétes NSCLC betegek kezelésében engedélyeztek. Terápiára. Évente 2,2 millió újonnan diagnosztizált tüdőrákos eset van világszerte, és az NSCLC kb. A KRAS mutációk az NSCLC mutációk mintegy 25% -át teszik ki; közülük a KRAS G12C az egyik leggyakoribb vezető mutáció az NSCLC-ben, és mára &, gyógyszeres" cél. Az Egyesült Államokban a nem laphámos NSCLC betegek körülbelül 13% -a hordozza a KRAS G12C mutációt.

A Lumakras hatóanyaga a sotorasib, amely az első KRAS G12C inhibitor, amely klinikai fejlődésbe lépett. 2020 decemberének elején az amerikai FDA megadta a sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) és a Real-time Oncology Review Qualification (RTOR) követelményeket. 2021. január végén a sotorasib a Kínai Nemzeti Orvosi Termékigazgatóság (NMPA) Kábítószer-értékelés Központja (CDE) elnyerte az Áttörő Terápiás Gyógyszer minősítést. Ez az első alkalom, hogy Amgen benyújtott egy&idéző ​​áttörő terápiás gyógyszert &. tanúsítási kérelem Kínában, és ez az első &; áttörő terápiás gyógyszer &; tanúsítási kérelmet, mivel stratégiai együttműködést ért el a BeiGene céggel

sotorasib (AMG510) kémiai szerkezete

A KRAS G12C a leggyakoribb KRAS mutáció az NSCLC-ben. Az Egyesült Államokban az NSCLC adenokarcinómában szenvedő betegek körülbelül 13% -ának van KRAS G12C mutációja, és évente mintegy 25 000 új beteget diagnosztizálnak NSCLC-ként KRAS G12C mutációkkal. A KRAS G12C mutáns NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknek az első vonalbeli kezelése sikertelen volt, a kezelési lehetőségek nagyon korlátozottak, és nagyon magasak a kielégítetlen orvosi igények. Másodvonalú KRAS G12C mutáns NSCLC betegeknél a jelenlegi kezelési hatás nem ideális, a remisszió aránya 9-18%, és a medián progresszió nélküli túlélés (PFS) csak körülbelül 4 hónap.

A KRAS az egyik első felfedezett onkogén. Mutációi az emberi tumorok körülbelül egynegyedében vannak jelen. Ez az egyik legegyértelműbb célpont az onkológiai gyógyszerfejlesztés területén. Sajnos az ígéretes kilátások ellenére a KRAS hosszú ideje szinte képtelen hódítani. Ez azért van, mert a fehérje jellegtelen, szinte gömb alakú szerkezet, nyilvánvaló kötési helyek nélkül, és nehéz megcélozni a megcélzott kötési helyet. És gátolja a hatóanyagot. Ez teszi a KRAS-t a&idézetek szinonimájává; célpont az onkológiai gyógyszerkutatás és -fejlesztés területén.

A Sotorasib (AMG 510) az egyik első olyan kis molekula inhibitor, amely sikeresen megcélozta a KRAS-t és bekerült az emberi klinikai fejlődésbe. Megcélozhatja a G12C mutációt hordozó KRAS fehérjét. A szotoraszib specifikusan és irreverzibilisen gátolja proliferációs aktivitását azáltal, hogy a G12C mutáns KRAS fehérjét aktiválatlan GDP-kötő állapotba zárja.

A sotorasib fejlesztésével Amgen az elmúlt 40 év egyik legnagyobb kihívását felvállalta a rákkutatásban. A Sotorasib az első KRASG12C inhibitor, amely bejutott a klinikára. Jelenleg a CodeBreaK, a legátfogóbb klinikai projektet 10 gyógyszerkombinációban vizsgálják a világ 4 kontinensén. Alig több mint 2 év alatt a CodeBreaK projekt a legmélyebb klinikai adatsort is meghatározta, és több mint 800, 13 daganattípusú betegen végzett kutatásokat.