Előrelépés a királis 1,4-Diazepan szerkezeti modulok felépítésében enzimatikus intramolekuláris aszimmetrikus reduktív aminációval

Az álmatlanság gyakori alvási rendellenesség, melynek gyakorisága a lakosság körében fordul elő. A szuvorexán a hipnotikumok új típusa. Ez volt az első orexin receptor antagonista, amelyet az USA FDA 2014-ben jóváhagyott az elalvási nehézségek kezelésére vagy az alvás fenntartására. Ennek ellenére továbbra is kihívást jelent a királis 1,4-diazepán gyűrű hatékony szintézise, ​​amely a Suvoressen kulcsfontosságú szerkezeti egysége.

A Kínai Tudományos Akadémia Tianjin Ipari Biotechnológiai Intézetének kutatói, Zhu Dunming és Wu Qiaqing kutatók vezetésével végzett biokatalizációs és zöld kémiai kutatócsoport az imin-reduktáz felhasználását követte az α, β-telítetlen iminek aszimmetrikus redukciójának katalizálása céljából, a fő közbenső termékek szintetizálása céljából. morfinán (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556-561), az imin-reduktáz katalizálta az intramolekuláris aszimmetrikus reduktív aminálást, hogy királis 1,4-Diazepan vegyületeket állítson elő.

A tanulmány megállapította, hogy a két enzim komplementer sztereoszelektivitást mutatott az imin-reduktáz-könyvtár szűrésén keresztül, és az (R) - vagy (S) -konfigurációs termékek enantiomerfeleslege mindkettőnél nagyobb, mint 99%. Az (R) -szelektív imin-reduktázt, amely a Suvorexan intermediert állítja elő, úgy módosítottuk, hogy a mutáns 61-szeresére nőtt a katalitikus hatékonyságban, és két sztereoszelektív komplementer enzimet használtunk különböző szerkezeti jellemzők sorozatának szintéziséhez királis 1,4-Diazepanes vegyületek új szerkezeti modult biztosít az új gyógyszerek kifejlesztéséhez. A tanulmány feltárta a mutáns enzimek katalitikus aktivitásának javításához szükséges kulcsfontosságú tényezőket sűrűségfüggvény-számítások és molekuláris dinamikai számítások segítségével, és kibővítette az enzimmódosítás ötletét.

A kutatási munkát nemzeti kulcsfontosságú kutatási és fejlesztési projektek, a Kínai Tudományos Akadémia kapcsolódó projektjei, valamint a Tianjin Tudományos és Technológiai Terv támogatják. Releváns kutatási eredményeket nemrégiben tettek közzé az ACS Catalysis témában. A cikk társszerkesztője Xu Zefei doktori hallgató és Yao Peiyuan társult kutatója a Tianjin Technológiai Intézettől.

Papír linkek ：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400