Sanofi Pompe-betegség Második generációs enzimpótló terápia Alfa-Avalglucosidase Alfa head-to-head III fázisú klinikai siker!

A Sanofi nemrégiben bejelentette az alfa-avalglucoszidáz (neoGAA) enzimhelyettesítő terápia (ERT) III. Fázisú COMET vizsgálatának pozitív eredményeit. Az adatok azt mutatták, hogy a gyógyszer klinikailag szignifikáns javulást mutatott a későn fellépő Pompe-betegség (LOPD) fő rendellenességeiben (rendellenes légzés és csökkent mozgásképesség). A vizsgálat az elsődleges végpontot is elérte: LOPD-s betegekben az alfa-avalglucosidase a légzésfunkció javításában nem alacsonyabbrendűséget mutatott, mint a szokásos ápolási gyógyszer, a Lumizyme (alfa-alglukozidáz, alfa-aglikozidáz). Ezek az adatok képezik az alapot a várható globális szabályozási bejelentésnek az év második felében. Az USA FDA korábban az alfa avalglucosidase-t bocsátotta ki az áttöréses gyógyszerminősítés (BTD) és a gyorsított minősítés (FTD) számára Pompe-kór kezelésére.

A COMET egy randomizált, kettős-vak, fej-fej III fázisú tanulmány, amelyben 100 olyan LOPD-vel rendelkező gyermeket és felnőttet vett fel, akik korábban még nem voltak kezelve 20 ország 56 központjában. A vizsgálatban ezeket a betegeket véletlenszerűen két csoportra osztották, és intravénás infúzióban részesítették 20 mg / kg alfa avalglucosidase vagy 20 mg / kg alfa aglucosidase (standard care) 2 hetente, 49 héten át. 49 hét elteltével a szokásos gondozásban részesülő betegek nyílt kezelésre váltak 20 mg / kg alfa-avalglucosidase kezeléssel. A vizsgálat fő végpontja a következő volt: a kényszerített életképesség (FVC) százalékos aránya előrejelzve egyenes helyzetben a légzőszervi izmok működésének változásainak becslésére.

Az adatok azt mutatják, hogy a szokásos ápolási gyógyszerekkel összehasonlítva (95% CI, -0,13 / 4,99) az alfa-avalglukozidáz-kezelésben részesülő betegek előrejelzett FVC-aránya 2,4 százalékponttal nőtt, és a légzésfunkciók numerikus javulása meghaladta a Dizájnt tanulni. Index (p=0,0074).

Az elsődleges végpont szintén fölényt mért, megmutatva, hogy az alfa-avalglucosidase előnye nem volt statisztikailag szignifikáns (p=0,0626). Ezért a kutatási program hierarchikus rendszere szerint nincs minden hivatalos statisztikai teszt az összes másodlagos végpont számára.

A tanulmány egyik kulcsfontosságú másodlagos végpontja a mobilitás mérésére szolgáló 6 perces sétányteszt (6MWT) volt. Az alfa-avalglukozidázzal kezelt betegek távolsága 30 méterrel nagyobb, mint a szokásos ápolási gyógyszeres kezelést kapó betegek esetében (95% CI: 1,33-58,69). Más másodlagos végpontok a légzőszervi izmok erősségét, a motoros funkciókat és az életminőséget értékelték.

Ezenkívül egy előre meghatározott előzetes elemzés a becsült FVC-százalékot és a 6MWT-t kiértékelte azon betegek körében, akik a szokásos ápolási gyógyszerektől az alfa-avalglukozidáz kezelésre váltottak a 49. héten a vizsgálat nyílt kiterjesztési periódusa alatt. A szekvenciális felvétel miatt a kezdeti elemzés időpontjában: 97 hét, 49 átalakult betegből 20 előrejelzte a FVC százalékos adatait, és 21 beteg 6MWT adata volt. Ezen átalakult betegek közül az alfa-avalglucosidase FVC (95% CI: -1,95 / 2,25) javulását 0,15 ponttal, a 6MWT (95% CI: -3,87 / 50,51) 23,32 méterrel javította.

Az alfa-avalglukozidáz biztonságossága összehasonlítható a szokásos ápolási gyógyszerekkel. A 49 hetes kettős-vak időszakban a avalglucosidase alfa csoportban 44 beteg és a standard kezelési csoportban 45 betegnél fordultak elő mellékhatások (AE). 6 súlyos mellékhatás volt az alfa-avalglucosidase csoportban és 7 a standard kezelési csoportban. Kevesebb súlyos mellékhatásokkal (SAE) szenvedő beteg volt az avalidase alfa-csoportban (8 beteg, köztük 1 a kezeléshez kapcsolódó SAE), mint a szokásos kezelési csoportban (12 beteg, köztük 3 potenciális kezeléssel összefüggő SAE).

A szokásos gondozási csoportban 4 betegnek olyan káros eseményei voltak, amelyek miatt a vizsgálatot abba kellett hagyni, és 1 beteg akut miokardiális infarktus (a kezeléssel nem összefüggő) mellékhatása miatt halt meg. Az alfa-avalglucosidase csoportban egyik beteg sem abbahagyta vagy meghalta. A avalglucosidase alfa csoportban (25,5%) legalább egy, a protokoll által definiált infúzióval kapcsolatos reakció jelentkezett, mint a szokásos gondozási csoportban (32,7%). Az immunogenitási adatokat jelenleg elemezik és egy későbbi orvosi konferencián teszik közzé.

Dr. Jordi Diaz-Manera, a Newcastle-i Egyetem (Egyesült Királyság) John Walton izomdisztrófia kutatóközpontának neuromuszkuláris betegségek, transzlációs orvoslás és genetika professzora elmondta:" A Pompeii-betegség fokozatosan romolja az izmokat és gyengébbé teszi az embereket. Fontos szempont, hogy a lehetőségek Az új kezelési rend lehetővé teszi a betegek számára, hogy klinikailag jelentős javulást érjenek el a légzőrendszeri és motoros funkciók többszörös mérése során. A III. Fázisú COMET-vizsgálat eredményei nagyon biztatóak, és egyre több klinikai bizonyítékkal egészítik ki annak bizonyítását, hogy az alfa-avalglukozidáz új kezelési lehetőségeket kínálhat e betegség jellegzetes tüneteinek kezelésére."

John Reed, MD, a Sanofi globális kutatási és fejlesztési vezetője elmondta: „Örülünk, hogy az alfa-avalglucosidase klinikailag jelentős javulást mutatott a légzőrendszer működésében és aktivitásában, a Pompe-kór elfogadott standard prognosztikai mutatói alapján mérve. Ezek az eredmények alátámasztják azon törekvésünket, hogy az alfa-avalglucosidase-t a Pompe-kór kezelésének új standardjaként használjuk."

Pompeii Pathway (Képforrás: foodnhealth.org)

A Pompe-betegséget a lizoszomális enzimsav alfa-glükozidáz (GAA) genetikai hibái vagy diszfunkciói okozzák, amelynek eredményeként az izmokban (beleértve a proximális izmokat és a membránt) felhalmozódik a glikogén, ami végül progresszív és visszafordíthatatlan izomkárosodásokhoz vezet. Ez a ritka betegség körülbelül 50 000 embert érint világszerte, és bármilyen életkorban jelentkezhet csecsemőktől a késő felnőttkorig. A Pompeii-betegséget általában későn megjelenő Pompe-betegség (LOPD) vagy infantilis Pompe-betegség (IOPD) besorolására sorolják be. A LOPD-s betegek általában az élet első évétől a késői felnőttkorig jelennek meg. A LOPD jellegzetes tünetei a károsodott légzési funkciók és a csontvázizom gyengesége, amelyek gyakran csökkent mozgásképességet eredményeznek. A betegeknek általában mozgássérültekre van szükségük, hogy segítsék a mozgást, vagy szükségük lehet mechanikus szellőztetésre a légzés elősegítésére. A légzési elégtelenség a Pompe-kórban szenvedő betegek leggyakoribb haláloka. Amikor a Pompe-betegséget IOPD-ként osztályozzák, a tünetek már egy éves koruk előtt megjelennek. A vázizomgyengeség mellett a szívműködés is általában befolyásolódik.

A Pompeii&# 39 enzimpótló terápiájának (ERT) célja az, hogy enzimeket (GAA) vihasson az izomsejtek lizoszómáiban a hiányzó vagy hiányzó GAA helyettesítésére. A GAA egy enzim, amely szükséges a glikogén felhalmozódásához az izmokban. Az alfa-Avaloglucosidase egy Pompe-kórban folyamatban levő ERT, amelynek célja az enzimek izomsejtekbe, különösen a vázizomba juttatásának javítása. Összevetve a szokásos ápolási módszert tartalmazó alfa-alglükozidázzal (alfa-aglikozidáz), az alfa-avaloglükozidáz mannóz-6-foszfát (M6P) -tartalma körülbelül 15-szeresére nő, célja a sejtes enzimek és a glikogén felszívódásának növelése a célszövetekben. Egyértelmű. Ennek a különbségnek a klinikai relevanciáját nem erősítették meg.

A lumizim (alfa-glükozidáz) az első generációs ERT, amelyet a Sanofi fejlesztett ki és a Pompe-betegség kezelésére jóváhagytak. Az alfa-avaloglükozidáz egy második generációs alfa-glükozidáz (alfa-glükozidáz), amelyet kifejezetten a receptorok célzásának és az enzim felszívódásának fokozására fejlesztettek ki az izomsejtek M6P receptorokhoz való nagyobb affinitásának fokozása céljából a glikogén clearance fokozása és az α-glükozidáz klinikai hatékonyságának javítása érdekében. Preklinikai vizsgálatokban az alfa-avaloglükozidáz körülbelül ötszörösére mutatta az a-aglükozidáz hatékonyságát a szöveti glikogén csökkentésében. A Pompe-kór egérmodelljében az alfa-avaloglükozidáz hasonló szintű szubsztrát-redukciót mutatott az alfa-aglikozidáz ötödik adagjánál.