Savolitinib sok meglepetés, és nagy potenciállal rendelkezik a kezelés több rák

A MET-út rendellenes aktiválása számos ráktípusban megtalálható, különösen a tüdőrákesetében, amely rendkívül fontos vezetési cél. A MET proto-onkogén létezik a hosszú kar az emberi kromoszóma 7, és a kódolt fehérje termék c-MET fehérje, amely tirozin-kináz aktivitás. Daganatok szerezhet kóros proliferáció és agresszivitás révén túlaktivált HGF /MET út.

A Savolitinib (AZD6094) a Hutchison Whampoa Pharmaceuticals fedezte fel, és jelenleg a Hutchison Whampoa Pharmaceuticals és az AstraZeneca közösen fejleszti. Ez egy nagyon szelektív c-Met receptor tirozin-kináz gátló. Az idei orvosi konferencián a Savolitinib kellemesen meglepődött, és nagy kezelési lehetőségeket mutatott.

1. A MET befolyásolja a papilláris vesesejtes karcinóma prognózisát, a MET-gátlók jobbak, mint a standard kezelés

Papilláris vesesejtes karcinóma (PRCC) a leggyakoribb típusa a nem egyértelmű vesesejtes karcinóma, számviteli mintegy 10% -hoz 15% A vese rosszindulatú daganatok. Mivel a MET onkogén mutációk egyes PRCC- s betegek patogenezise lehetnek, a MET mutációs jelátviteli útvonal gátlása megfelelő célzott terápia lehet. A 2020-as Amerikai Klinikai Onkológiai Konferencia (ASCO) bejelentette a fázis III SAVOIR vizsgálat eredményeit, hogy tovább értékelje a Savolitinib hatásosságát a MET-alapú PRCC standard szunitinib kezelésével összehasonlítva.

Ez egy nyílt elrendezésű randomizált klinikai vizsgálat. Azok a betegek, akiknek metasztatikus PRCC-je igazolt MET mutációkkal (MET és/vagy HGF erősítés, megnövekedett számú kromoszóma 7 és/vagy MET kináz domain mutáció) fordult, véletlenszerűen két csoportra osztották, illetve savolitinib kezelést kaptak (600m, naponta egyszer) és szunitinib kezelést (50 mg, naponta egyszer), kezelést 4 héten / stop 2 hétig. A vizsgálat fő végpontja a progressziómentes túlélés (BICR) független felülvizsgálati bizottságának (BICR) értékelése volt a RECIST 1.1 szerint. A másodlagos végpontok közé tartozik a teljes túlélés (OS), az objektív válaszarány (ORR), valamint a biztonságosság és a tolerálhatóság.

A 2019 augusztusában lemondott adatok szerint a 180 tervezett beteg közül csak 60 randomizált (sivotinib n=33, sunitinib n=27). A legtöbb betegnél nagyobb a 7-es kromoszóma (Savolitinib 91%; szunitinib 96%) korábban nem részesült (Savolitinib 85%; szunitinib 93%).

A Savolitinib-csoporthoz képest a Savolitinib-csoport PFS-e, os- és ORR-értéke számszerűen javult: a Savolitinib- csoport és a szunitinib-csoport PFS-e 7,0 hónap volt, szemben az 5,6 hónappal (HR=0,71, P=0,313); az operációs rendszert nem becsülték meg vs. 13,2 hónappal (HR=0,51, P=0,110); Az ORR 27% (9/33) vs 7% (2/27), 6 hónapos járványkontroll arány (DCR) volt 48% vs. 37%, és a 12 hónapos DCR 30% vs. 22%.

Bár a betegek száma és az utánkövetési idő korlátozott, a Syvotinib biztató hatékonyságot mutatott, és a szunitinib-mel összehasonlítva a biztonságossága jelentősen javult.

2. A MET-gátlók jelentősen gátolhatják a MET által felerősített gyomorrákos sejtek

A mucin rendellenes expressziója elősegítheti az epiteliális-mesenchymalis átmenetet (EMT), ami tumorképződéshez vezet. Tumor kapcsolatos utak közé tartozik a c-MET és β-catenin kapcsolatos mucin. A 2020ASCO bejelentette azt az alaptanulmányt, amely a MET, a MUC5AC, a MUC5B és a MUC6 EMT jelátviteli útvonalainak kifejeződési jellemzőit vizsgálta az emberi gyomorrák (GC) sejtvonalakban, és tovább pontosította e sejtvonalak tepotinibra való érzékenységének különbségeit.

A vizsgálat értékelte a tepotinib daganatellenes aktivitását a GC sejtvonalakban. A Tepotinib hatását a sejtek életképességére (IC50), apoptotikus sejthalálra, EMT-re, c-MET- re és β-catenin jelátviteli útvonalakra MTS, áramlási citometria, western blot és valós idejű PCR (qRT-PCR) módszerek elemezték.

A tepotinib dózisfüggő növekedésgátló hatással van az SNU620, MKN45 és KATO III. sejtekre, amelyeket a C-MET erősített fel, és apoptózist okozhat, de a tepotinib nek nincs terápiás hatása az MKN28 és az AGS sejtekre, csökkent c-MET- tel. A tepotinib jelentősen csökkentheti a foszforilált c-MET, a teljes c-MET, a foszforilált ERK, a teljes ERK, β-catenin és c-Myc fehérje szintjét az SNU620 és MKN45 sejtekben. Éppen ellenkezőleg, a gyógyszer kevésbé aktív a KATO III. sejteken. A tepotinib jelentősen csökkentette az MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B és c-Myc és más EMT-elősegítő gének expresszióját a MET-ben, amelyek GC-sejteket fejeznek ki, és növelte a GSK3β és Az ECAD, valamint más MUC5AC és MUC6 EMT gátló gének expresszióját. Az egér graft modell, a tumor mennyisége egerek a Tepotinib 10mg/kg/d napi orális kezelés csoport jelentősen csökkent, és szövettanilag, Tepotinib indukált több nekrózis, mint a kontroll csoportban.

Az adatok azt mutatják, hogy a tepotinib terápiás hatással lehet a c-MET felerősített GC-re, és klinikai vizsgálatokra van szükség ennek a terápiás hatásnak a megerősítéséhez.

3. Nem kissejtes tüdőrák --Sevotinib hazai fázis II regisztrált klinikai vizsgálat (NCT02897479)

Az ASCO éves ülésén 2020-ban, a csapat professzor Lu Shun a Mellkasi Kórház Shanghai Jiaotong Egyetem számolt be a kezelés a MET 14 exon skip mutáció PSC (tüdő szarkómamirigy) vagy más NSCLC altípusok Syvotinib. A klinikai kutatások legfrissebb eredményei. Ebben a kínai multi-center, egykaros fázis II vizsgálatban 70 MET 14 exon jumping mutációval rendelkező beteget vontak be. A PSC-arány 35,7% volt, és 45 eset (64,3%) más NSCLC altípusok közül. A beteg 600 mg-os Syvotinibot (≥ 50 kg- os) vagy 400 mg-ot (testsúly<50 kg)="" once="" a="" day="" for="" a="" period="" of="" 21="" days="" until="" the="" disease="" progressed="" or="" unacceptable="" toxicity="" occurred.="" the="" main="" research="" endpoint="" is="" the="" objective="" response="" rate="" (orr)="" assessed="" by="" the="" independent="" review="" committee="" (irc)="" according="" to="" the="" recist="" v1.1="" standard.="" secondary="" endpoints="" include="" disease="" control="" rate="" (dcr),="" duration="" of="" remission="" (dor),="" time="" to="" action="" (ttr),="" pfs,="" 6-month="" pfs="" rate,="" overall="" survival="" (os),="" safety="" and="">

A kóros altípusokon alapuló alcsoportelemzés szerint a PSC-betegek ORR-ja 50%, a DCR 90% volt, és a DoR-t még nem érték el; más NSCLC altípusokkal rendelkező betegek orr-értéke 48,8%, a DCR 95,1%, a DoR pedig elérte a 9, 6 hónapot, a medián PFS elérte a 9, 7 hónapot. Az alcsoport elemzése alapján a kezelési vonalak száma, az ORR az újonnan kezelt betegek 54,2%, és a DCR volt 95,8%; a kezelt betegek orr-ja 46,0%, a DCR pedig 91,9% volt, és a DoR-t még nem érték el.

A syvotinib kezeléssel összefüggő mellékhatások (AE) többnyire 1-2. A leggyakoribb mellékhatások (≥15%) közé tartozik a perifériás ödéma, hányinger, emelkedett AST/ALT és hányás. A kezelés megszakításának incidenciája a kezeléssel összefüggő nemi események miatt alacsony volt, körülbelül 14% volt, és nem fordult elő intersticiális tüdőgyulladás.

Jelenleg, bár Kínában nem hagytak jóvá MET-TKI-t, a kínai lakosság számára a kínai eredeti MET-TKI Savolitinib hazai fázisII regisztrált klinikai vizsgálata (NCT02897479) jó eredményeket ért el. E kutatás alapján az NMPA már kezelte a Savolitinib-ot a MET kezelésében. Az új gyógyszer alkalmazás NSCLC 14 exon ugró mutációk szerepelt az elsőbbségi felülvizsgálat. Eddig, a klinikai vizsgálatok ban több mint 1000 beteg világszerte, Savolitinib mutatott jó klinikai hatékonysága a különböző daganatok kóros MET gének és elfogadható biztonsági jellemzőkkel. Elvárjuk, hogy a Savolitinib még több meglepetést hozzon a nyomon követési kutatásokban.