Science sub-Journal: Győzze le a gyógyszerrezisztenciát és ijesszék fel a rákos sejteket!

A mellrák, a nők első számú egészségügyi gyilkosa, a világon a nők között az első helyen áll a morbiditás és a halálozás szempontjából. Az emlőrákos betegek mintegy 75% - a szenved ösztrogén receptor alfa (ERα) -pozitív emlőrákban. Ez a fajta rák jelenleg gyógyíthatatlan. Még akkor is, ha endokrin terápia állt rendelkezésre, hogy csökkentsék a kiújulás és a halálozás, még mindig vannak olyan tumor sejtek esélye a túlélésre, ami a megjelenése az új vagy szerzett gyógyszer-rezisztencia az elsődleges tumor és indukálja áttétes rák.

Jelenleg a gyógyszerrezisztens ERα-pozitív emlőrák kezelése még mindig a fő klinikai kihívás, és a legtöbb áttétes rákban szenvedő beteg 7 éven belül visszaesik. Ugyanakkor immunterápiájának nagy része sikertelen. Ezért alternatív gyógymódok hiányában az áttétes ERα-pozitív emlőrák még mindig kielégítetlen orvosi igény.

A közelmúltban az áttétes ERα-pozitív emlőrák klinikai kezelési kutatása jelentős új előrelépést tett. Az Urbana-Champaign-i Illinois Egyetem kutatócsoportja új tanulmányt tett közzé a Science Translational Medicine-ben. Kötődik az ösztrogén receptor, hogy fokozza az a-UPR jelátviteli útvonal a rákos sejtek, ezáltal biztosítva, hogy a rákellenes gyógyszerek nagyobb valószínűséggel ölik meg a rákos sejteket. Ez a gyógyszer nem csak gyorsan megszünteti 95%-100%-a rákos sejtek, hanem megakadályozza a rákos sejtek kialakulását gyógyszer-rezisztencia és gátolja a rák kiújulását.

Először is, ez a vizsgálat in vitro vizsgálatot végzett az ErSO-n. A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy az ErSO in vitro aktiválhatja a várt kinyíló fehérjeválaszt (a-UPR), és gyors és szelektív nekrózist idézhet elő az ERα-pozitív emlőráksejtekben.

Ezt követően a kutatók in vivo kísérleteket végeztek az ErSO-n több preklinikai ortopédiai és metasztatikus egérmodellben, amelyek különböző emberi emlőrák sejtvonalak vagy beteg eredetű emlődaganatok xenograftjeit hordozzák. A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy az ErSO jelentős hatással van a nagy tumorokra (~300-400mm3). Az ErSO- t naponta egyszer kell beadni (szájon át, 40 mg/kg, 21 napig). A tumor csökkenési aránya minden esetben meghaladja a 90%, és 6 egér Négy közülük nem volt kimutatható daganatok. A változó dózisú vizsgálatok azt mutatták, hogy az ErSO- val hetente egyszer intravénásan vagy szóban, a legnagyobb dózisban, a tumor teljesen visszafejlődött.

A kutatók azt is tesztelték, hogy az ErSO képes-e regressziót előidézni a mutáns ERα tumorokban. Luciferázt használtak az Y537S vagy D538G mutációkat tartalmazó T47D és MCF-7 emlőráksejtek transzfektálására egerekben, és az egereket TYS- , TDG-, MYS- és MDG-re osztották négy modellre. 7-14 napos kutatás után négy tumor xenograft egérmodell átfogó adatai azt mutatták, hogy a 39 tumorból 38 több mint 95% -ra visszaesett, és közülük 18 kimutatható szintre.

Ezután a kutatók megvizsgálták, hogy az ErSO tartós választ okozott-e a TYS-egér modellben. A vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy az ErSO kezelés abbahagyását követő 6 hónapon belül egyik egérnél sem volt tumor kiújulás. Miután az egerek megkapták az ErSO szuboptimális adagját, a tumorok majdnem teljes regressziót mutattak, míg a regrown tumorok még mindig teljesen érzékenyek voltak az ErSO kezelés második ciklusára. A 17 visszatérő daganatból 16 több mint 95% - ot oldott meg. Tizenegy elhalványult, hogy észrevehetetlen legyen.

Az ErSO heterogén, mutáns ERα humán emlődaganatok hatékonyságának értékeléséhez a kutatók egy hormonfüggetlen PDX modellt használtak ST941/HI néven. A PDX modell hordozza az ERαY537S mutációt, és egy alacsony expressziójú ERα-pozitív tumor. 14 napos orális ErSO kezelés után az ST941/ HI tumorok mind megszűntek, és 10 egérből 6 nem mutatta ki a tumor kiújulását még 30 nappal a kezelés abbahagyása után sem.

Mivel a daganatok, amelyek átterjedtek más testrészekre is felelősek a legtöbb emlőrákos beteg haláláért, ez a tanulmány azt is vizsgálta, hogy az ErSO képes-e a daganatok felszámolására a főbb áttétes helyeken. A kutatók megfigyelték egy egér kiterjedt tüdő áttét okozta farok véna injekció, orális ErSO minden nap, kezelés 7 napig, a tumor az egerek teljesen alábbhagyott, és nem ismétlődik 4 hónap után. Ugyanakkor az ErSO kezelés teljesen megoldotta a két farokvéna-injekciós xenograft egerek nagy csont- és koponyaáttétes daganatait is. Ez azt mutatja, hogy az ErSO terápia nagymértékben csökkentheti az áttétes rák terheit.

Az új kis molekula gyógyszer ErSO ebben a vizsgálatban nem csak indukál tumor regresszió, megakadályozza a rák kiújulását és áttéteket, hanem gátolja a kialakulását tumor gyógyszer rezisztencia. Ebben a vizsgálatban, több mint 100 egér kezelt ErSO, a kutatók nem figyeltek meg ErSO-rezisztens daganatok. Még akkor is, ha van egy kiújulás, a visszatérő tumor még mindig teljesen érzékeny ErSO visszavonulás. Összehasonlítva inhibitor anti-rák terápiák, ErSO kis molekulák indukálhatja emlődaganat regresszió túlaktiválása tumor sejt védelmi utak, amely le lehet írni, mint egy vadonatúj rákellenes stratégia, amely egy új kutatási perspektíva a rák kezelésére ismert célokat. .