A Takeda első NAE-gátlója, a Pevonedistat elnyerte az FDA áttöréses gyógyszer-képesítését!

A Takeda Pharmaceuticals (Takeda) nemrégiben bejelentette, hogy az Egyesült Államok Élelmezési és Gyógyszerügynöksége (FDA) pevonedistat áttöréses gyógyszer-megjelölést (BTD) adott a magas kockázatú mielodiszplasztikus szindróma (HR-MDS) betegek kezelésére.

A pevonedistat az osztály első osztályú NEDD8 aktiváló enzim (NAE) inhibitora. Lehetséges, hogy több mint egy évtized alatt az első innovatív terápia lesz a HR-MDS betegek számára, és eddig kibővül, és csak az alacsony metilcsoportokkal korlátozódik. A HMA monoterápia kezelési lehetőségei. A HR-MDS betegek kezelési hatása még a jelenlegi kezelési terv mellett is nagyon gyenge.

A BTD egy új gyógyszer-felülvizsgálati csatorna, amelyet az FDA hozott létre 2012-ben. Célja a súlyos vagy életveszélyes betegségek kezelésének fejlesztésének és felülvizsgálatának felgyorsítása, és előzetes klinikai bizonyítékok vannak arra, hogy a gyógyszer jelentősen javíthatja a betegség állapotát meglévő kezelési gyógyszerekkel. Új gyógyszer. A BTD-vel előállított gyógyszerek szorosabb útmutatást kaphatnak, ideértve a FDA magas szintű tisztviselőit is, a fejlesztési folyamat során annak biztosítása érdekében, hogy a betegek a lehető legrövidebb időn belül új kezelési lehetőségeket kapjanak.

Az FDA a pevonedistat BTD-t a Pevonedistat-2001 II. Fázisú vizsgálat (NCT02610777) végső elemzése alapján adta ki. A tanulmány értékelte a pevonedistat hatékonyságát azacitidinnel és azacitidinnel kombinációban ritka leukémiák (ideértve a HR-MDS-t is) kezelésében. Az FDA több végpontot megvizsgált, beleértve az általános túlélést (OS), az eseménymentes túlélést (EFS), a teljes remissziót (CR) és a transzfúziós függetlenséget, valamint a mellékhatások profilját. Ez a BTD akkreditáció potenciális javulást jelent a HR-MDS betegek igényeinek kielégítésében, akiknek kevés kezelési lehetőség és korlátozott előnye van.

A Pevonedistat-2001 tanulmányának adatait az ASCO 56. éves ülésén és az EHA 25. éves ülésén jelentették be. Az eredmények azt mutatták, hogy a magas kockázatú MDS-betegek között (n=67) a pevonedistat + azacitidin kombinációs kezelési csoport jobb volt, mint az azacitidin egy ágens csoportja több végpontnál, ide értve: a medián OS-t (23,9 hónap vs 19,1 hónap) ; p=0,240), az átlag EFS (20,2 hónap vs 14,8 hónap; p=0,045), CR (52% vs 27%; p=0,050).

Christopher Arendt, a Takeda&# 39 Onkológiai Kezelési Regionális Osztályának vezetője elmondta: „A magas kockázatú MDS rossz prognózissal, alacsonyabb életminőséggel és nagy esélye annak, hogy átalakuljon egy másik agresszív rákba, akut myeloid leukémiába (AML). ). A Pevonedistat és az Azazate Glycoside kombinációs alkalmazása ígéretes kezelési módszer, és több mint tíz év alatt potenciálisan a magas kockázatú MDS első új fejlesztési módja lehet. Köszönjük az FDA-nak a pevonedistat elismerését és az innovatív terápiák kidolgozásának sürgősségét a magas kockázatú MDS igényei kielégítése érdekében. A kockázatos MDS alapvető kezelési igényei, ennek a betegcsoportnak kevés lehetősége van."

A mielodiszplasztikus szindróma (MDS) a csontvelővel összefüggő rák ritka típusa, amelyet a csontvelőben a kóros vérképződés okozza. Ez a rák leggyakoribb idős betegek körében, és a diagnózis átlagéletkora 60-74 év. A kóros vérképződés miatt az MDS-ben szenvedő betegek vérkeringésében nincs elegendő mennyiségű vörösvérsejt, fehérvérsejt és / vagy vérlemezke. Az MDS tünetei általában homályosak és alacsony vérsejtszámmal kapcsolatosak, és magukban foglalhatják fáradtságot, légszomjat, könnyű véraláfutást vagy vérzést, étvágytalanság, gyengeség, sápadt bőr, láz és gyakori vagy súlyos fertőzések.

Az MDS több kategóriába sorolható, kezdve a nagyon alacsony és a nagyon magas kockázatot, a vér, robbanás szám, mutáció és citogenetika alapján meghatározva. A Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszerben (ipsS-R) a magas kockázatú betegségeket közepes, magas és rendkívül magas kockázatoknak tekintik, és ezeknek a betegeknek a rossz előrejelzése van. A HR-MDS-ben szenvedő betegek kb. 40% -a átalakul AML-hez, amely egy rosszindulatú daganat, rossz prognózissal.

A pevonedistat molekuláris szerkezete (MLN4924) (képforrás: medchemexpress.com)

A pevonedistat úttörő NEDD8 aktiváló enzim (NAE) inhibitor. Preklinikai vizsgálatokban a NAE gátlása a pevonedistat által blokkolta egyes fehérjék módosulását, ami a sejtciklus előrehaladásának és a sejtek túlélésének pusztulásához vezetett, és a rákos sejtek halálához vezetett.

A magas kockázatú mielodiszplasztikus szindrómában (HR-MDS), a magas kockázatú krónikus mielo-myytikus leukémiában (HR-CMML) és az akut mieloid leukémiában (AML) végzett 2. fázisú vizsgálatban, valamint az AML-es betegek 1. fázisának vizsgálatában, a pevonedistatot kombinálva az A A zacitidin jó klinikai aktivitást mutat.

Jelenleg a pevonedistatot egy 3. fázisú vizsgálatban értékelik azoknak a HR-MDS, HR-CMML és AML betegeknek az első vonalbeli kezelésében, akik nem képesek átültetésre vagy intenzív indukciós kemoterápiára. Ezenkívül a pevonedistatot egy 2. fázisú vizsgálatban értékelik azacitidin és venetoclax kombinációjával, alkalmatlan AML-es betegek kezelésére.