Az amerikai FDA elfogadja a PI3Kδ inhibitorok új generációját / új CD20 monoklonális antitest kombinációt (umbralisib + Ukoniq)!

A TG Therapeutics egy biofarmáciai vállalat, amely a B-sejtek által közvetített betegségek innovatív terápiáinak fejlesztésével foglalkozik. A közelmúltban a vállalat bejelentette, hogy az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) elfogadta az ublituximabra vonatkozó biológiai engedélykérelmet (BLA) az Ukoniq-tal (bumbralisi) (U2 program) kombinálva a krónikus limfocita leukémia (CLL) és a sejtek Limfómás betegek (SLL). Az FDA kijelölte a&idézetet; A vényköteles gyógyszerek felhasználói díjairól szóló törvény &. (PDUFA) céldátum: 2022. március 25. Az FDA arról is értesítette a társaságot, hogy jelenleg nem tervezi tanácsadó bizottsági ülések összehívását ezen alkalmazás megvitatására.

Jóváhagyása esetén az U2-kezelés új, kemoterápia-mentes kezelési rendet biztosít a relapszusban szenvedő / refrakter (kezelt) CLL / SLL-ben szenvedő betegek számára, akik korábban nem részesültek kezelésben (kezdeti kezelés) és korábban részesültek kezelésben. Az U2 protokoll szerint az ublituximab egy új, glikotechnikával előállított anti-CD20 monoklonális antitest, amely a CD20 antigén egyedi epitópját célozza meg érett B limfocitákon. Az Ukoniq egy orális, napi egyszeri, új generációs PI3Kδ inhibitor, amely egyedülállóan gátolja a CK1-e-t, ami lehetővé teheti az első generációs PI3Kδ inhibitor néhány toleranciaproblémájának leküzdését.

2021 februárjában az Ukoniq (umbralisib, 200 mg tabletta) gyorsított jóváhagyást kapott az amerikai FDA-tól az alábbiak kezelésére: (1) Olyan betegek, akik legalább egy relapszusos vagy refrakter marginális zóna limfómában (MZL) részesültek anti-CD20 alapján rend (2) Relapszusban vagy refrakter follikuláris lymphomában (FL) szenvedő felnőtt betegek, akik legalább 3 szisztémás terápiában részesültek. A gyógyszeres kezelés szempontjából az Ukoniq ajánlott adagja 800 mg (4 tabletta), naponta egyszer, szájon át, étellel együtt.

Érdemes megemlíteni, hogy az Ukoniq az első és egyetlen orális, napi egyszeri foszfoinozidid-3-kináz δ (PI3K-δ) és kazein-kináz 1, amelyet a visszaeső / refrakter MZL és FL kezelésére engedélyeztek. -ε (CK1-e) kettős inhibitor.

Az U2 BLA a globális III. Fázisú UNITY-CLL vizsgálat pozitív eredményein alapul. A vizsgálatot korábban nem kezelt (kezdeti kezelés) és relapszusos / refrakter (kezelt) krónikus limfocita leukémia (CLL) betegeknél végezték. Értékelte az U2 kezelés hatékonyságát és biztonságosságát, és összehasonlította az obinutuzumab + klorambucillal. Összehasonlítottuk a sémát (O + Chl). A vizsgálatot az FDA-val kötött különprogramértékelési (SPA) megállapodásnak megfelelően hajtották végre.

A vizsgálat részletes adatait az Amerikai Hematológiai Társaság (ASH) 2020 decemberi éves ülésén jelentették be. Az eredmények azt mutatták, hogy a vizsgálat elérte az elsődleges végpontot: A független felülvizsgálati bizottság (IRC) értékelése szerint a medián nyomon követés 36,7 hónapos volt, összehasonlítva az O + Chl kezelési csoporttal, az U2 kezelési csoport statisztikailag szignifikáns progressziómentes túléléssel (PFS) rendelkezett. Jelentősen javult a szignifikancia (medián PFS: 31,9 hónap vs. 17,9 hónap; HR=0,546; p &; 0,0001).

Különösen érdemes megemlíteni, hogy az U2-kezelés PFS javulása az O + Chl-sémához képest következetes volt minden vizsgált alcsoportban, beleértve az újonnan kezelt betegeket is (medián PFS: 38,5 hónap vs. 26,1 hónap, HR=0,482 ) És relapszusos / refrakter betegek (medián PFS: 19,5 hónap vs. 12,9 hónap, HR=0,601).

Ezenkívül az U2 csoport teljes válaszaránya (ORR) szignifikánsan magasabb volt, mint az O + Chl csoporté (ORR: 83,3% vs 68,7%; p< 0,001).="" a="" biztonság="" szempontjából="" az="" u2="" csoport="" esetében,="" amikor="" a="" medián="" kezelési="" expozíciós="" idő="" 21="" hónap,="" a="" legtöbb="" nemkívánatos="" esemény="" (ae)="" súlyossága="" 1.="" vagy="" 2.="" fokozatú,="" és="" viszonylag="" az="" újonnan="" kezelt="" és="" a="" kezelt="" betegek="" egyensúlya="" között="">

A krónikus lymphocytás leukémia (CLL) a felnőttkori leukémia leggyakoribb típusa. Becslések szerint 2020-ban 45 000 új CLL-esetet diagnosztizálnak világszerte. Bár a CLL tünetei és jelei egy ideig eltűnhetnek a kezdeti kezelés után, a betegséget gyógyíthatatlannak tekintik, és sok betegnek további kezelésre lesz szüksége a rosszindulatú sejtek visszatérése miatt.

Az Ublituximab egy új típusú, gliko-motorizált anti-CD20 monoklonális antitest, amely a CD20 antigén egyedi epitópját célozza meg az érett B limfocitákon. Ez az epitóp különbözik a jelenleg piacon lévő számos CD20 monoklonális antitesttől, ideértve az ofatumumabot, az ocrelizumabot / rituximabot, az obinutuzumabot (GA101). Jelenleg az ublituximab klinikai fejlesztés alatt áll a CLL és a sclerosis multiplex (SM) kezelésére.

Az Umbralisib a PI3Kδ és a CK-1ε kettős hatású inhibitora, amely lehetővé teheti a PI3Kδ inhibitorok első generációjával kapcsolatos néhány tolerancia kérdés leküzdését. A foszfatidil-inozitol-3 kináz (PI3K) az enzimek egy csoportja, amely részt vesz a sejtek szaporodásában és túlélésében, a sejtek differenciálódásában, az intracelluláris transzportban és az immunitásban, valamint más sejtfunkciókban. A PI3K négy altípussal rendelkezik (α, β, δ és γ), amelyek közül a δ altípus erősen expresszálódik a hematopoietikus eredetű sejtekben, és gyakran társul B-sejtekkel társult limfómához.

Az Umbrasib nanomoláris hatékonysággal rendelkezik a PI3K delta altípusa iránt, és nagy szelektivitással rendelkezik az alfa, a béta és a gamma altípusokra. Az Umbralisib egyedülálló módon gátolja a kazein-kináz 1-e-t (CK1-e), amelynek közvetlen rákellenes hatása lehet, és modulálhatja a korábbi PI3K-gátlóknál megfigyelt immun-közvetített nemkívánatos eseményekhez kapcsolódó T-sejtek aktivitását is.

A jelenleg jóváhagyott PI3Kδ inhibitorok összefüggenek az autoimmun által közvetített toxicitással, például a máj toxicitásával, a pulmonalis toxicitással és a vastagbélgyulladással. A jóváhagyott PI3K inhibitorokkal összehasonlítva az umbralisib fajlagos különbsége, a CK1-e-re gyakorolt ​​egyedülálló gátló hatása, valamint egyedi és szabadalmaztatott kémiai szerkezete eltérő jellemzőkkel bírhat a PI3K inhibitorok osztályában.