Amerikai FDA megtagadja, hogy jóváhagyja NHE3 inhibitor Tenapanor --2/2

2017 decemberében a Fosun Pharma megszerezte a tenapanor kizárólagos fejlesztési és kereskedelmi engedélyét Kínában (beleértve a szárazföldi Kínát, Hongkongot és Makaó különleges közigazgatási régióit) az Ardelyx-től. 2019 szeptemberében elfogadták a Tenapanor tabletta IBS-C klinikai vizsgálati alkalmazását; 2019 decemberében elfogadták a tenapanor tabletta hiperfoszfátmia klinikai vizsgálati alkalmazását.

Az IBS-C kezelésében a tenapanor csökkenti a nátrium felszívódását a vékonybélben és a vastagbélben azáltal, hogy gátolja az NHE3-t a bél hámsejtjeinek felső felületén, ami a víz kiválasztásának növekedéséhez vezet a bél lumenébe, ezáltal felgyorsítja a bél perisztaltikát, és puhábbá és lazábbá teszi a székletet. Az IBS- C- ben szenvedő betegeknél megnövekedett a bélmozgás és csökkent a hasi fájdalom. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a tenapanor csökkenti a hasi fájdalmat a zsigeri túlérzékenység csökkentésével és a béláteresztő képesség csökkentésével. A vastagbél túlérzékenység patkánymodelljében a tenapanor csökkentette a zsigeri hiperalgesztiát (VHL) és normalizálta a vastagbél szenzoros neuronok ingerlékenységét.

Az Egyesült Államokban 2020 szeptemberében a tenapanort (kereskedelmi név: Ibsrela, 50 mg tabletta) az FDA jóváhagyta. A gyógyszert naponta kétszer orálisan veszik be az IBS-C-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, növelve a bélmozgásokat és csökkentve a hasi fájdalmat. Meg kell jegyezni, hogy az IBS-C kezelésében az Ibsrela gyógyszercímkét fekete doboz figyelmeztetés kíséri: azt jelzi, hogy gyermekgyógyászati betegeknél fennáll a súlyos kiszáradás veszélye. A gyógyszer használata 6 év alatti betegeknél tilos. Fiatal patkányokban a tenapanor halált okozhat, feltehetően a kiszáradás miatt. Az Ibsrela nem alkalmazható 6 és 12 év közötti betegeknél. Az Ibsrela biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekgyógyászati betegeknél nem állapították meg.

tenapanor hatásmechanizmus

A hyperphosphatemia kezelésében CKD dialízisben szenvedő betegeknél, mivel az NHE3 feladata a protonok cseréje (H+) és a nátrium (Na+) felszívódása, a tenapanor gátolja az NHE3-t a bél hámsejtjeinek felső felületén, és növeli az intracelluláris protonokat (H+). A protonok (H+) szelektíven meghúzza a sejtek közötti kapcsolatokat, ami a hámsejtek kapcsolatainak konformációs változásaihoz vezet, csökkentve a foszfát-specifikus áteresztőképességet, ami paracelluláris útvonalakhoz vezet (paracelluláris útvonalak, az étrendi foszfát felszívódásának fő útja) ) A foszfát felszívódása csökken, ezáltal csökken a szérum foszforszintje. A paracelluláris út arra az útra utal, amelyen keresztül a tápanyagok és a víz belépnek a sejtközi térbe a szomszédos hámsejtek közötti szoros csomópontokon keresztül, majd a vérbe. Klinikai és preklinikai adatok azt mutatják, hogy a tenapanor gátolja az NHE3- t, és nincs hatással a makromolekulák felszívódási útvonalára.

Az Ardelyx 3 fázis 3 klinikai vizsgálatot végzett a tenapanor hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a szérum foszfor kontrollingjában CKD dialízisben szenvedő felnőtt betegeknél: (1) 2 monoterápiás vizsgálat-rövid távú monoterápiás fázis 3 BLOCK vizsgálat (n =219, 12 hét), hosszú távú egyenhatású terápia 3. fázis PHREEDOM vizsgálat (n= 423, 52 hét); (2) 1 kettős mechanizmusú vizsgálat-Fázis 3 AMPLIFY vizsgálat (n=235, 4 hét), tenapanor kombináció értékelése A foszfát kötőanyagok kettős mechanizmusú terápiáját összehasonlítják az egyszer használatos foszfátkötőkkel.

Mindhárom fázis 3 vizsgálat találkozott az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontokkal: a tenapanor, a rövid távú, hosszú távú és a foszfátkötőkkel való kombináció jelentősen csökkentette a szérum foszforszintet. Az Ardelyx normalizálja a nyílt címkés kiterjesztési vizsgálatot (n=171), hogy felmérje a tenapanor önmagában vagy szevelamerrel kombinálva képes elérni a normál foszforszintet (2,5–4,5 mg/dl).