A Bristol-Myers Squibb deukravacitinibje a pikkelysmr 2 kezelésében a 3. fzis klinikai hatékonysga veri Amgen Otezla!

A Bristol-Myers Squibb (BMS) a közelmúltban, az Amerikai Dermatológiai Akadémia 2021-es virtuális konferencia tapasztalatain (AAD VMX) jelentette be a deucravacitinib (BMS-986165) új gyulladáscsökkentő gyógyszerének értékelését mérsékelt vagy súlyos plakkos pikkelysömörben szenvedő betegek kezelésében. A 3. fázis kulcsfontosságú vizsgálatának pozitív eredményei (POETYK PSO-1, POETYK PSO-2). A deukravacitinib egy első osztályú, szájon át szelektív tirozin-kináz 2 (TYK2) inhibitor, amelynek egyedülálló mechanizmusa az IL-12, IL-23 és 1-es típusú interferon útvonalak gátlása. Ez a gyógyszer az első és egyetlen TYK2-gátló, amelyet különféle immun-közvetített betegségek kezelésére végzett klinikai kutatások során értékeltek.

Az ülésen meghirdetett eredmények azt mutatták, hogy a két vizsgálat elérte a közös elsődleges és másodlagos végpontot: megerősítést nyert, hogy a deukravacitinib (6 mg naponta egyszer) a placebóval és az Otezlával (apremilaszt, 30 mg, naponta kétszer) összehasonlítva. Jelentős hatékonyság és felsőbbrendűség, beleértve a betegek szignifikánsan magasabb arányát, akik a kiindulási ponthoz (PASI75) képest legalább 75% -kal javítják a pikkelysömör területét és a súlyossági index javulását a placebóhoz és az Otezlához képest a 16. héten, statikus orvos általános értékelése (sPGA). vagy a bőrelváltozások majdnem teljes eltávolítása (sPGA 0/1). Az Otezla-val összehasonlítva a betegek nagyobb hányada érte el a PASI75 és az sPGA 0/1 értékeket a 24. héten, és az 52. hétig tartott. Ebben a vizsgálatban a deukravacitinib biztonságos és jól tolerálható volt.

April Armstrong, MD, a Dél-Kaliforniai Egyetem bőrgyógyász professzora elmondta: „Ebben a két kulcsfontosságú vizsgálatban a deukravacitinib több végpontban felülmúlja az Otezla-t, beleértve a reakció tartósságát és a fenntartási mutatókat is. Ez azt mutatja, hogy a szisztémás kezelés iránti igény, a közepes és súlyos plakkos pikkelysömörben szenvedő betegek kezelésének jobb orális lehetőségre való igénye, a deukravacitinib potenciálisan a szájápolás új standardjává válhat. Mivel sok mérsékelt vagy súlyos plakkos pikkelysömörben szenvedő beteg még mindig nem kap megfelelő kezelést, vagy akár nem is kezel, ezért az is biztató, hogy a deukravacitinib nagyobb mértékben javítja a betegek tüneteit és prognózisát, mint az Otezla."

Mary Beth Harler, MD, a Bristol-Myers Squibb immunológiai és fibrózisfejlesztési vezetője elmondta: „Mindkét vizsgálat eredménye megerősítette, hogy a deukravacitinib potenciálisan orális kezelési lehetőséggé válhat a pikkelysömörben szenvedő betegek számára. Úgy gondoljuk, hogy a deukravacitinib az immunrendszer által közvetített betegségek széles körében fordul elő. Nagy potenciállal elkötelezettek vagyunk a deukravacitinib átfogó klinikai fejlesztési projektjének előmozdítása mellett. Jelenleg a szabályozó ügynökségekkel tárgyalunk azzal a céllal, hogy ezt az új terápiát a lehető leghamarabb eljuttassuk a megfelelő betegekhez."

Az Otezla a Celgene orális gyulladáscsökkentő gyógyszer, amelyet Amgen 2019 augusztusában 13,4 milliárd dollárért vásárolt meg. 2019 januárjában a Bristol-Myers Squibb (BMS) bejelentette, hogy 74 milliárd dollárért megvásárolja az új bázist. Az amerikai Szövetségi Kereskedelmi Bizottság' s (FTC) monopóliumellenes felülvizsgálatának részeként Otezla értékesítésre kényszerült, Amgen pedig átvette. Az Otezla orális szelektív foszfodiészteráz 4 (PDE4) kismolekula inhibitor, és 3 indikációra engedélyezték (közepesen súlyos vagy súlyos plakkos pikkelysömör, aktív pikkelysömör ízületi gyulladás, Behcet-kórral kapcsolatos szájüregi fekélyek). Abban az időben Otezla volt az egyetlen orális, nem biológiai terápia a pikkelysömör és a pikkelysömör ízületi gyulladása ellen, és az egyetlen gyógyszer Behcet-kórral összefüggő szájüregi fekélyek kezelésére. Az Amgen által közzétett, 2020-as teljesítményjelentés szerint az Otezla 2,195 milliárd dolláros árbevételt ért el, ezzel a harmadik legjobban eladott gyógyszer az Amgen számára.

A deukravacitinib egy új orális szelektív TYK2 inhibitor, amelyet a Bristol-Myers Squibb fejlesztett ki. Egyedi hatásmechanizmusa különbözik más kinázinhibitoroktól. A TYK2 egy intracelluláris szignál kináz, amely az IL-23, IL-12 és az I. típusú IFN szignál transzdukcióját közvetíti. Ezek a citokinek természetes citokinek, amelyek részt vesznek a gyulladásban és az immunválaszban. Az EvaluatePharma, egy gyógyszerpiac-kutató szervezet ez év elején jelentést adott ki, amelyben azt jósolta, hogy a deukravacitinib eladása 2026-ban eléri a 2,21 milliárd amerikai dollárt.

Jelenleg a deukravacitinibet immun-mediált betegségek széles körének kezelésére értékelik, beleértve a pikkelysömör, a pikkelysömör ízületi gyulladását, a lupuszt és a gyulladásos bélbetegségeket. A POISTYK PSO-1 és a POETYK PSO-2 mellett a Bristol-Myers Squibb három másik, 3. fázisú vizsgálatot végez a deukravacitinibel kapcsolatban: POETYK PSO-3 (NCT04167462), POETYK PSO-4 (NCT03924427), POETYK PSO-LTE (NCT) ).

A deukravacitinib kémiai szerkezete (kép forrása: genome.jp)

A POETYK PSO-1 (NCT03624127) és a POETYK PSO-2 (NCT03611751) két globális 3. fázisú vizsgálat, amelyet közepes vagy súlyos plakkos pikkelysömörben szenvedő betegeknél végeztek a placebo és az Otezla (apremilast) relatív biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére. Mindkét vizsgálat több központú, randomizált, kettős-vak vizsgálat, amelybe 666, illetve 1020 beteget vontak be, és értékelték a deukravacitinibet (napi 6 mg naponta egyszer), a placebót és az Otezla-t (naponta kétszer 30 mg). A POETYK PSO-2 vizsgálatnak véletlenszerű megvonási és újrakezelési időszaka is van 24 hét után.

A két vizsgálat közös elsődleges végpontja: a kezelés 16. hetében a placebo csoporttal összehasonlítva a deucravacitinib-kezelési csoportban a betegek aránya elérte a PASI75 és az sPGA 0/1 értékeket. A legfontosabb másodlagos végpontok a következők: a 16. héten azoknak a betegeknek az aránya, akik PASI75 és sPGA 0/1 értéket értek el a deukravacitinib-kezelési csoportban az Otezla-kezelési csoporthoz képest, és egyéb mutatók.

Az eredmények azt mutatták, hogy mindkét vizsgálat elérte a közös elsődleges végpontot: a kezelés 16. hetében a placebo csoporthoz képest a deucravacitinib-kezelési csoportban a betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el a PASI75 és az sPGA 0/1 értékeket. A két vizsgálatban a kritikus idő A végpontok szempontjából a 16. és 24. héten a PASI75-et és az sPGA 0/1 értéket használtuk. A deukravacitinib jobb bőrtisztítást mutatott, mint az Otezla. A deukravacitinib jól tolerálható, és a nemkívánatos események miatt történő abbahagyás aránya alacsony.

Deukravacitinib klinikai adatok

A konkrét eredmények a következők:

—PASI75 válaszarány a POETYK PSO-1 és POETYK PSO-2 vizsgálatokban: (1) A 16. héten a deukravacitinib-kezelõ csoportban a betegek 58,7% -a és 53,6% -a érte el a PASI75 választ, illetve 12,7% a placebo csoportban ill. 9,4%, az Otezla kezelési csoport pedig 35,1%, illetve 40,2% volt. (2) A 24. héten a deucravacitinib-kezelésben részesülő betegek 69,0% -a és 59,3% -a érte el a PASI75-választ, az Otezla-csoportban pedig 38,1% és 37,8%. (3) A deukravacitinib-kezelésben részesülő betegek 82,5% -a és 81,4% -a a 24. héten elérte a PASI75 választ, és továbbra is a deukravacitinib kezelést kapta, az 52. héten pedig fenntartotta a PASI75 választ.

—— Az sPGA 0/1 válaszarány a POETYK PSO-1 és POETYK PSO-2 vizsgálatokban: (1) A 16. héten a deukravacitinib-kezelõ csoport 53,6% -a és 50,3% -a érte el az sPGA 0/1 választ, a placebo csoportok 7,2 %, 8,6%, az Otezla kezelési csoport 32,1%, 34,3% volt. (2) A 24. héten a deukavacitinib-kezelõ csoportban a betegek 58,4% -a és 50,4% -a érte el az sPGA 0/1 választ, illetve az Otezla-csoportban 31,0%, illetve 29,5%.

-A deukravacitinib erős hatékonyságot mutatott a placebóhoz és az Otezla-hoz képest: a közös elsődleges végpontban a placebóval szembeni fölényt, a kulcsfontosságú másodlagos végpontban pedig az Otezlával szembeni fölényt tartalmazta. A PASI75 és sPGA 0/1 indikátorok mellett a deukravacitinib a két vizsgálat többszörös másodlagos végpontjainál jobb volt az Otezlánál, ami a tünetek terhelésének tüneteinek és az életminőségi mutatók jelentős és klinikailag jelentős javulását jelzi.

—— Biztonság és tolerálhatóság: 2 vizsgálatban a deukravacitinib biztonságos és jól tolerálható. 16 hetes kezelés után a placebo csoport 2,9% -a (n=419), a deucravacitinib csoport 1,8% -a (n=842) és az Otezla csoport 1,2% -a (n=422) tapasztalt súlyos nemkívánatos eseményeket (SAE), a betegek 3,8% -ánál, 2,4% -ánál és 5,2% -ánál jelentkeztek olyan mellékhatások (AE), amelyek a gyógyszer abbahagyásához vezettek. 52 hetes kezelés után az expozíció-kiigazítás (az expozícióval korrigált incidencia 100 betegévre [EAIR]) után a SAE 5,7 volt a placebo csoportban, 5,7 a deukravacitinib csoportban és 4,0 az Otezla csoportban. A két vizsgálat azonos időszakában a gyógyszer abbahagyását okozó EAIR 9,4 volt a placebo csoportban, 4,4 a deukravacitinib csoportban és 11,6 az Otezla csoportban. A 16-52. Héten nem figyeltek meg új biztonsági jeleket. A két vizsgálatban a rosszindulatú daganatok, a súlyos káros kardiovaszkuláris események (MACE), a vénás tromboembólia (VTE) és a súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága alacsony volt, és alapvetően azonosak voltak az aktív kezelési csoportban. 52 héten belül számos laboratóriumi indikátorban (beleértve a vérszegénységet, a vérsejteket, a vér lipidjeit és a májenzimeket) sem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat.