Az ADC gyógyszerfejlesztésének négy kulcseleme és fejlődési iránya

Az ADC-k (antitest-gyógyszer-konjugátumok) technológiája a monoklonális antitestek és a gyógyszermolekulák összekapcsolása linkeren keresztül, az ellenanyagok konkrét célzásának felhasználása a gyógyszermolekuláknak a szövetek célbajuttatásához, a gyógyszerek szisztémás toxikus mellékhatásainak csökkentése, a gyógyszerkezelő ablak javítása. antitestterápia [1]. Miután a vérben keringő ADC kötődik a célantigénhez, klarin-közvetített endocitózissal internalizálódik. Az internalizált komplex ezután belép az endoszóma-lizoszóma útvonalon, és a legtöbb esetben először a korai endoszómákba, majd a lizoszómákba szállítja. A savas környezet és a proteolitikus enzimek az ADC-ket tartalmazó lizoszómák lebontását okozzák, ezáltal citotoxikus gyógyszereket engednek a citoplazmába. A felszabadult citotoxikus gyógyszer ezután kifolyik a citoplazmába, és apoptózist indukál a DNS beépítésével vagy a mikrotubulus szintézis gátlásával. Ezért a helyes célpont, antitest, linker és citotoxikus hasznos teher váltak az ADC-k gyógyszereit befolyásoló négy fő tényezővé.

1. Az ADC gyógyszerek négy alapvető eleme

1.1 A megfelelő cél kiválasztása

Az ADC sikeres kialakulása az ellenanyagok specifikus kötődésétől függ a cél antigénhez. Az ideális ADC cél a magas expresszió a tumorsejtek felületén, alacsony expresszió vagy nincs expresszió normál szövetekben, vagy legalábbis olyan specifikus szövetekre korlátozódik, mint például a CD138, 5T4, mezotelin, leukémia és CD37. A normál szövetekben kifejezett célok az ADC-gyógyszereket emésztik fel, ami nemcsak GG-kvótahoz vezet; toxikus hatásokat, de csökkenti a rákos szövetekben gazdagodott ADC-dózist és csökkenti az ADC-drogkezelési ablakot.

A hatékony ADC aktivitás az antigének számával függ össze a sejt felszínén. A tanulmányok kimutatták, hogy a hatékony ADC aktivitás eléréséhez legalább 104 antigénre van szükség a sejt felületén annak biztosítása érdekében, hogy a citotoxikus gyógyszerek halálos adagja a sejtbe kerüljön. A tumorsejtek felületén lévő antigének korlátozott száma miatt (az antigének átlagos száma sejtfelületen körülbelül 5000–106), és a legtöbb klinikai stádiumú ADC gyógyszer átlagos DAR értéke 3,5–4, tehát az ADC gyógyszereket tumorsejtek. Nagyon kevés. Ez is az egyik fő oka az ADC klinikai kudarcának, olyan hagyományos citotoxikus gyógyszerekkel kombinálva, mint például a metotrexát, a paklitaxel és az antraciklin antibiotikumok.

A specifitás és az elegendő expresszió mellett az optimális cél antigénnek hatékony ADC-internalizációt is okoznia kell. Az antitest kötődése a célsejt felszíni antigénjéhez kiválthatja az antitest-antigén komplex internalizációs útját a sejtbe, ezáltal elérve a gyógyszer intracelluláris leadását.

Jelenleg a leukocita felületi differenciálódási antigén az első széles körben alkalmazott ADC célpont. Jelenleg a klinikai fejlesztési szakaszban levő 20 ADC gyógyszernek 10 célpontja van (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) a leukocita antigén felületén. Számos ADC gyógyszer nagymértékben megcélozza a leukocita felszíni antigéneket, mivel ezek az antigének erősen expresszálódnak a tumorsejtekben, nem expresszálódnak a normál vérképző szövetekben, vagy rendkívül alacsony szinten expresszálódnak.

Ezenkívül néhány szilárd tumor felszíni receptor molekulát fokozatosan megfelelő klinikai ADC-céloknak találtak, ilyenek például a prosztata rákos PSMA, az epidermális növekedési faktor receptor EGFR és a petefészekrák szöveti nektin 4 és más ADC gyógyszerek. A Kadcyla az FDA által 2013-ban jóváhagyta a HER2 célját. 2019-ben az FDA által jóváhagyott Padcev NECTIN4 célponttal a második ADC gyógyszercél, amelyet szilárd daganatok kezelésére hagytak jóvá.

1.2 Antitestek kiválasztása

Az antitestmolekulák nagyfokú specifitása az ADC-gyógyszerek hatékonyságának elérésének alapvető követelménye, hogy a citotoxikus ágenst a tumor helyére koncentrálják. A nagy affinitású specifikus antitestekre támaszkodva, az egészséges sejtekre kifejtett toxicitás elkerülése mellett a tumorspecifitás nélküli antitestek kiküszöbölhetők a keringési rendszerben, az ADC gyógyszereket GG-kimenetelhez vezetve; mielőtt eljutnának a tumorsejtekbe. Ezért a citotoxikus gyógyszereket általában az mAb Fc részéhez vagy állandó régiójához kapcsolják, hogy megakadályozzák az antigén kimutatását és kötődését.

Mivel ezek a 150 kDa antitest molekulák nemcsak több természetes helyet tartalmaznak a konjugációhoz, hanem más reakcióhelyekhez is módosíthatók, az összes ADC antitest jelenleg IgG molekulák. Az IgG molekula előnye, hogy nagy affinitást mutat a célantigénhez, és hosszabb felezési időt jelent a vérben, ami megnövekedett felhalmozódást eredményez a tumor helyén. Más IgG molekulákkal összehasonlítva az IgG1 és IgG3 sokkal erősebb antitest-függő citotoxicitást (ADCC) és komplement-függő citotoxicitást (CDC) mutat, de mivel az IgG3 rövidebb felezési ideje van, ez nem ideális választás az ADC gyógyszerek számára. Ezen felül, összehasonlítva az IgG2-vel és az IgG4-vel, az IgG1 által a sejtben kialakított csukló könnyen redukálható, tehát nehéz a cisztein termelésen alapuló ADC gyógyszereket előállítani. Ezért, mivel az IgG1 viszonylag erős ADCC-vel és CDC-vel rendelkezik, hosszú felezési ideje és könnyű előállítása, a legtöbb ADC-gyógyszert jelenleg IgG1 állványokkal készítik [3].

Az ADC immunogenitása a keringő felezési idő egyik fő meghatározója. A korai ADC-k egér monoklonális antitesteket alkalmaztak erős, akut immunválasz (HAMA) kiváltására az emberi testben. Jelenleg a legtöbb ADC humanizált vagy teljesen humanizált ellenanyagokat használ.

Általánosságban az ADC felépítéséhez ideális monoklonális antitestnek humanizált vagy teljesen humanizált IgG1 molekulának kell lennie, amely szelektíven kötődik a tumorsejtekhez anélkül, hogy egészséges sejtekkel keresztreagálna. Ezenkívül az ADC internalizálása fontos, nem abszolút tényező lehet a sikeres kezelés szempontjából.

1.3 Toxinmolekula kiválasztása (hasznos teher)

A toxinmolekulák kulcsfontosságú tényezők az ADC gyógyszerfejlesztésének sikerében. A testbe befecskendezett antitest csak kis része felhalmozódik szilárd daganatszövetekben, tehát az első szub nanomoláris toxikus molekulákkal rendelkezik (IC50-érték 0,01–0,1 nM). Megfelelő hasznos teher. Ezenkívül a toxikus molekuláknak olyan funkcionális csoportokkal kell rendelkezniük, amelyek összekapcsolhatók, erősen citotoxikusak, hidrofóbak és fiziológiai körülmények között nagyon stabilak.

Az ADC gyógyszerfejlesztéshez jelenleg alkalmazott toxikus molekulákat két kategóriába lehet osztani: mikrotubulus-gátlók és DNS-károsító szerek, valamint más kis molekulák, például az α-amanitin (szelektív RNS-polimeráz II-gátlók) szintén tanulmányozás alatt állnak [12]. Az előbbit a Seattle's Genetics MMAE és MMAF (szabad gyógyszer IC50: 10-11-10-9M), valamint az ImmunoGen által kifejlesztett DM1 és DM4 (szabad gyógyszer IC50: 10-11-10-9M) képviseli. Ez utóbbi a Calichemicin, a duocarmycins és a Spirogen PBD (szabad gyógyszer IC50< 10-9m).="" ezeknek="" a="" toxinoknak="" megfelelő="" adc-gyógyszereik="" vannak,="" amelyeket="" a="" klinikai="" szakaszban="" feltárni="" és="" fejleszteni="" kell.="" számos="" vállalat,="" például="" a="" nerviano="" orvostudomány,="" a="" mersanatherapeutics="" és="" más="" cégek="" is="" fejlesztik="" saját="" hasznos="">

1.4 A Linker kiválasztása

Annak ellenére, hogy a tumorsejtek típusa szerint fontos a specifikus antitestek és a hasznos terhelések kiválasztása, a farmakokinetika, a farmakológia és a terápiás ablakok szempontjából, az antitestek és a hasznos terhelés korlátozására szolgáló megfelelő linkerek kiválasztása a kulcsa a sikeres ADC-felépítésnek. Az ideális kapcsoló A következő feltételeknek kell teljesülniük: (1) A kapcsolónak stabilnak kell lennie a vérkeringési rendszerben, és gyorsan felszabadíthatja az aktív hasznos terheket, amikor a tumorsejtekben vagy azok közelében helyezkedik el. A kapcsoló instabilitása a hasznos teher idő előtti felszabadulásához vezet, normál szövetek kialakulásához. Sejtkárosodás. Van egy klinikai vizsgálat is, amely kimutatja, hogy a bársonyos alkaloidok ADC stabilitása fordítva kapcsolódik a mellékhatásokhoz. Ezért az antitest, a tumorszövet és a hasznos teher kombinációja szempontjából nagyon fontos a linker meghatározása a legjobb stabilitással. (2) Miután az ADC-t beépítették a cél tumorsejtekbe, a kapcsolónak képesnek kell lennie arra, hogy gyorsan lehasadjon és toxikus molekulákat szabadítson fel. (3) A hidrofóbitás szintén fontos jellemző, amelyet a kapcsoló figyelembe vett. A hidrofób összekötő csoportok és a hidrofób hasznos terhelések általában elősegítik az ADC kis molekuláinak aggregálódását, ezáltal immunogenitást okozva.

A linkereket jelenleg két kategóriába sorolják: az egyik hasítható linkerek (savlabilis linkerek, proteázhasítható linkerek, diszulfid linkerek), az ADC-gyógyszerek fő típusa; a másik nem hasítható linkerek, és a különbség az, hogy lesz-e benne. A sejtben lebomlik.

A hasítható linkert úgy tervezték, hogy kihasználja a vérrendszer és a tumorsejtek környezetének különbségeit. Például a sav-érzékeny linkerek általában nagyon stabilak a vérben, de instabilok alacsony pH-értékű lizoszómákban és gyorsan lebomlanak, szabad aktív toxikus molekulát szabadítva fel (Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)). Hasonlóképpen, a proteázokra érzékeny proteázokkal hasítható linkerek stabilak a vérben, de a proteázokban gazdag lizoszómákban (felismerve specifikus fehérje-szekvenciáikat) gyorsan lehasadnak, hogy aktív toxikus molekulákat szabadítsanak fel, akárcsak a Val-Cit. katepszinek (Adcetris (brentuximab vedotin)). A tervezett diszulfid-térhálósított linker az intracelluláris redukált glutation magas szintű expresszióját használja fel, és a redukált diszulfid-kötés mérgező molekulákat (IMGN-901 (anti-CD56-maytansine)) szabadít fel a sejtben.

A nem hasítható linker stabil kötésekből áll, amelyek ellenállnak a proteáz lebomlásának, és nagyon stabilak a vérben. Az ADC ellenanyag-komponensekre támaszkodik, amelyeket a citoplazma és a lizoszomális proteázok teljes mértékben lebontanak, és végül felszabadítja a rákos sejtek elpusztításához a lebontott antitestekből származó aminosavmaradékokhoz kapcsolódó hasznos terheket (pl. Ado-trastuzumab-emtansin, T-DM1 vagy Kadcyla). Ugyanakkor az ADC-gyógyszerek, amelyek nem tudják hasítani a linkert, nem szabadulhatnak fel sejten kívüli módon, és nem tudják elpusztítani a közeli rákos sejteket GG-kvóta útján;

A kapcsoló típusának megválasztása természetesen szorosan kapcsolódik a cél kiválasztásához. A hasítható linkert tartalmazó ADC-gyógyszerek között a célpontok a B-sejt antigének (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180), amelyek in vivo nagyon hatékonynak bizonyultak. Ezzel ellentétben az eltávolíthatatlan linkerekkel rendelkező ADC-gyógyszerekben a CD22 és CD79b olyan célokat tartalmaznak, amelyekről bizonyítottan in vivo endocitózist végeznek és gyorsan szállítanak lizoszómákba.

Linker végső célja a szabad gyógyszerek specifikus felszabadulásának biztosítása a tumorsejtekben, és a gyógyszertoxicitás ellenőrzése szintén nagyon fontos. Végül eseti elemzésre van szükség annak eldöntéséhez, hogy hogyan lehet optimálisan kiválasztani a megfelelő kapcsolót, célpontot és méregmolekulát az ADC gyógyszerek hatékonyságának és toxicitásának egyensúlyba hozása érdekében.

2. Az ADC gyógyszerfejlesztésének története látja a négy alapvető elem változásait

Az onkológiai gyógyszerek fejlesztése a huszadik század közepére vezethető vissza. Felfedezték, hogy a nitrogénmustár elpusztítja az egyes csontvelő- és nyirokszövetket azáltal, hogy gyorsan megoszlik a rákos sejtekbe. Az ilyen gyógyszerek közé tartoznak a folsav- és purin-analógok (metotrexát és 6-merkaptopurin), a mikrotubulus polimerizációgátlók / promóterek (vinca alkaloidok és taxánok) és a DNS-pusztítók (antraciklinek és nitrogén mustár) [2]. Mivel a korai rákkezelő szerek nemcsak a rákos sejteket célozták meg, hanem elpusztító hatást fejtettek ki a test minden osztódó sejtjére is, és súlyos mellékhatásokhoz vezettek a betegekben, ez jelentősen korlátozta a gyógyszer adagolását és a gyógyszer terápiás indexét (maximálisan tolerálható) adag / minimális effektív dózis) nagyon alacsony, a kezelési ablak keskeny. Az ADC gyógyszerek lehetővé teszik a toxikus vegyületek szelektív leadását a specifikus rákos sejtekbe.

2.1 Az első generációs ADC gyógyszerek

Az első generációs ADC gyógyszerek között olyan daganatellenes szerek, mint a mitomicin C, idarubicin, antraciklinek, N-acetil-melfalan, doxorubicin, vinca-alkaloidok és a metotrexát, főleg nem hasíthatók át. A linker (amid vagy szukcinimid) az egér monoklonális ellenanyag.

Az USA FDA 2000-ben jóváhagyta az első antitest-konjugált gyógyszert, a Gemtuzumab Ozogamicin-t (Mylotarg, Wyeth, a Pfizer leányvállalata). A cél CD33 volt. A gemtuzumab-ozogamicin három részből áll: 1) rekombináns humanizált IgG4 kappa monoklonális antitest Gemtuzumab; 2) citotoxikus N-acetil-gamma-kalicheamicin; 3) Savas hasító típus, amely 4- (4-acetil-fenoxi) -butánsavból (AcBut) és 3-metil-3-merkaptobután-hidrazidból (dimetil-hidrazidból) funkcionális Linker-molekulából áll. A Linker molekula kovalensen összekapcsolja a kalicheamicint a monoklonális ellenanyaggal, és a gyógyszer-antitest arány az ADR átlaga 2 és 3 között van. Miután a célsejtek endocitizáltak, a gyógyszer felszabadítja a kalicheamicint a linker hidrolizálásával, kettős szálú DNS-törést indukálva, ami a sejtciklus leállításához vezet. és apoptózis. Ezt a gyógyszert CD33-pozitív akut myeloid leukémia kezelésére használják.

Később azt találták, hogy a Gemtuzumab Ozogamicinnek nincs jelentős klinikai előnye más rák elleni gyógyszerekhez képest, és súlyos májtoxicitása van. 2010-ben, tíz évvel a Gemtuzumab Ozogamicin tőzsdei jegyzése után kezdeményezte a piacról történő kivonást. A Gemtuzumab Ozogamicin lehetséges kezelési hiányosságai közé tartozik a kapcsoló instabilitása, amely körülbelül 48 órán belül felszabadítja a vegyi anyag 50% -át; A kalicheamicin a gyógyszerben nagyon hidrofób, a monoklonális antitestekkel való kötődés aránya 50%, a toxicitás magas, CMC gyenge. Ezenkívül vannak olyan tanulmányok, amelyek azt mutatják, hogy a Gemtuzumab monoklonális antitest kiürülhet a sejtekből efflux szivattyúkkal (MDR1 és MRP1), és nincs szignifikáns klinikai hatása más rákellenes gyógyszerekkel összehasonlítva.

2.2 Második generációs ADC gyógyszerek

A monoklonális antitest gyógyszerek közel 10 éves gyors kifejlesztése után és a hatékonyabb rákellenes kis molekula gyógyszereket fedeztek fel (100-1000 alkalommal). A második generációs ADC gyógyszerek jobb CMC tulajdonságokkal rendelkeznek, mint az első generációs ADC gyógyszerek. A második generációs gyógyszerek képviselői a Brentuximab vedotin, az Ado-trastuzumab emtansine, Inotuzumab Ozogamicin.

A második generációs gyógyszereknek azonban szűk terápiás ablaka van. Ennek fő oka az, hogy alacsony a célpont nélküli toxicitásuk és versenyeznek a nem-kötő kis molekula gyógyszer antitestekkel a tumorszél célpontjaiért. A második generáció eltérő hatóanyag-antitest aránnyal (DAR) 0-8. Általában a DAR meghaladja a 4-et, alacsony toleranciát, magas plazma-clearance hatékonyságot és alacsony in vivo hatékonyságot mutat [3]. Például a Brentuximab vedotin 4, az Ado-trastuzumab emtansin 3,5 és az Inotuzumab Ozogamicin 6.

1) Adcetris

A Brentuximab vedotint (Adcetris kereskedelmi név) a Seattle Genetics és a Millennium (a Takeda Pharmaceuticals leányvállalata) közösen fejlesztették ki, és az USA FDA jóváhagyta 2011 augusztusában. A cél a CD30, amely három részből áll: 1) CD30, kimerizmust céloz meg. IgG1 kappa típusú monoklonális antitest Brentuximab; 2) mikrotubulus-inhibitor MMAE (monometil-auristatin E); 3) proteáz hasító típusú kapcsolómolekula maleimidokaproil-valil-citrullinil-p-amino-benzil-oxi-karbonil (mc-val-cit-PABC). A linker kovalensen összekapcsolja az MMAE-t a monoklonális antitestekkel a ciszteinmaradványokon keresztül, és a gyógyszer / antitest arány DAR átlagban 3 és 5. Miután a Brentuximab vedotint a célsejt internalizálja, a proteáz által lehasított MMAE kötődik a tubulinhoz és elpusztítja a GG-sejtet. mikrotubulus hálózata, ami sejtciklus leállításhoz és apoptózishoz vezet. A javallatok a Hodgkin&# 39 limfóma, szisztémás anaplasztikus nagy sejtes limfóma, köpenysejt limfóma és mycosis fungoides.

2) Kadcyla

Az Ado-trastuzumab emtansint (Kadcyla márkanév) a Genentech (a Roche leányvállalata) fejlesztette ki, amelyet az USA FDA hagyott jóvá 2013 februárjában. A cél a HER2, amely három részből áll: 1) a HER2 Anti-t célzó trasztuzumab; 2) stabil tioéter-kapcsoló MCC (4- [N-maleimidometil] ciklohexán-1-karboxilát); 3) A maytansin származék típusú DM1 mikrotubulus inhibitor. Az MCC-DM1 komplexet emtansine-nek hívják. A DAR átlagos antitestaránya 3,5. Az ado-trastuzumab-emtansin a HER2 jelátviteli út gátlásával és a mikrotubulus-hálózat elpusztításával indukálja a sejtciklus leállítását és apoptózist. A javallat metasztatikus emlőrák, amely HER2-pozitív, és legalább trasztuzumabot és taxánt kapott önmagában vagy kombinációban.

3) Besponsa

Az Inotuzumab Ozogamicin-t (Besponsa kereskedelmi név) a Pfizer és az USB közösen fejlesztették ki. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) 2017 júniusában hagyta jóvá, és az Egyesült Államok FDA-ja 2017. augusztusban jóváhagyta. A cél CD22, amely három részből áll. Összetétel: 1) rekombináns humanizált IgG4 kappa monoklonális antitest Inotuzumab; 2) N-acetil-gamma-kalicheamicin, amely intracelluláris kettős szálú DNS-töréseket okozhat; 3) Savas Nemstabil hasítható linker-molekula, amely egy 4- (4-acetil-fenoxi) -butánsav (AcBut) és 3-metil-3-merkapto-bután-hidrazid (más néven dimetil-hidrazid) által alkotott kondenzátum. A kapcsolómolekula összekapcsolja az N-acetil-γ-kalicheamicin terhelését a monoklonális ellenanyaggal. Az egyes monoklonális antitestek átlagos hasznos teherje 6 és az eloszlási tartomány 2 és 8. Ha az Inotuzumab Ozogamicin a B-sejtekhez kötődik a CD22 antigénhez, azt internalizálják a sejtekbe, és a citotoxikus anyag felszabadul a sejtek elpusztításához. A javallat monoterápia felnőttkori relapszusos vagy refrakter CD22-pozitív B-sejt prekurzor akut limfoblasztikus leukémia (ALL) kezelésére, alkalmas azoknak a betegeknek, akik legalább egy tirozin-kináz-inhibitor (TKI) kezelési kezelésben részesültek. -sejtes prekurzor akut limfoblasztikus leukémia (ALL), akik Philadelphia kromoszómában pozitívak (Ph +).

2.3 Harmadik generációs ADC gyógyszerek

A harmadik generációs gyógyszerek kulcsa a helyspecifikus kötés, amely biztosítja az ellenanyaggal konjugált gyógyszerek tiszta DAR-ját. Ezenkívül az antitest optimalizálás, a linkerek és a kis molekulájú gyógyszerek jelentősen javíthatják az ADC gyógyszerek terápiás hatását. Reprezentatív gyógyszerek a Polatuzumab vedotin, az Enfortumab vedotin, a Fam-trastuzumab deruxtecan. A kis molekulájú gyógyszerek monoklonális antitestekhez történő specifikus kötődésével a 2 vagy 4 DAR-értékkel rendelkező antitest-konjugált gyógyszerek kifejlesztése nem növelte a gyógyszer toxicitását és a nem kötött monoklonális antitesteket, jelentősen javította a gyógyszer stabilitását és farmakokinetikáját. A gyógyszer aktivitása és a sejtekhez való kötődés alacsonyabb antigénszint.

1) Polivy

A Polatuzumab vedotint (kereskedelmi név, Polivy) az USA FDA hagyta jóvá 2019 júniusában. Eredetileg a Genentech (a Roche leányvállalata) és a Seattle Genetics közösen fejlesztette ki. Később a Sinochem Pharmaceuticals (Roche Holdings) gyógyszer-kutatási és fejlesztési engedélyt kapott. A cél CD79b, amely három részből áll: 1) rekombináns humanizált IgG1 kapppa monoklonális antitest Polatuzumab antitest, amely CD79b-t célozza; 2) hasítható mc-val-cit-PABC (maleimido-kaproil-valil-citrullinil-pamino-benzil-oxi-karbonil) linker; 3) Kis molekulájú gyógyszer MMAE (monometil-auristatin E). Az antitestet és az MMAE-t kovalensen kapcsoltuk a ciszteinhez Linkeren keresztül. Az átlagos DAR 3 ~ 4 volt. Azt jóváhagyták, hogy bendamustinnal és rituximabmal kombinálva alkalmazzák a tűzálló diffúzió kezelésére. Felnőtt beteg, B-sejtes limfómában.

2) Padcev

Az Enfortumab vedotint (kereskedelmi név, Padcev) az Agensys (az Astellas leányvállalata) és a Seattle Genetics közösen fejlesztette ki, és az USA FDA jóváhagyta a jegyzékbe vételhez 2019 decemberében. A cél NECTIN4, az Enfortumab vedotin három részből áll: 1) Rekombináns teljes humán IgG1 kappa monoklonális ellenanyag enfortumab; 2) a hasítható mc-val-cit-PABC Linker molekula, nevezetesen maleimido-kaproil-valil-citrullinil-p-amino-benzil-oxi-karbonil-típus; 3) Kis molekulájú MMAE gyógyszer, monometil-auristatin E. Az MMAE-t Linker útján kapcsolják a monoklonális antitest ciszteinéhez, és a gyógyszer átlagos aránya a monoklonális antitest DAR-hez 3,8: 1. A felnőtt betegek számára engedélyezett, akik korábban PD- 1 vagy PD-L1 inhibitorok és platinatartalmú kemoterápia lokálisan előrehaladott vagy áttétes urothelialis carcinoma esetén.

3) Enhertu

A Fam-trastuzumab deruxtecan-t (kereskedelmi név, Enhertu) az USA FDA hagyta jóvá 2019 decemberében, és Daiichi Sankyo fejlesztette ki. A Fam-trastuzumab deruxtecan egy antitest-konjugált gyógyszer, amely HER2-t céloz meg, és három részből áll: 1) rekombináns humanizált IgG1 kappa típusú anti-HER2 monoklonális antitest trastuzumab; 2) Katepszin B hasítható tetrapeptid GGFG molekula Type Linker; 3) Kamptotecin-származékok, amelyek hasznos topoizomeráz I gátlást mutatnak. A hasznos teher a monoklonális antitest ciszteinéhez kapcsolódik a kapcsolón keresztül, átlagos DAR-értékkel 8. A nem kiírható vagy metasztatikus HER2-pozitív emlőrákban szenvedő felnőtt betegek kezelésére jóváhagyták, akik korábban legalább két anti-HER2 kezelést kaptak. .