A terlipresszint az amerikai FDA elutasította, és sok országban felsorolták!

A Mallinckrodt egy globális speciális gyógyszergyár, amelynek központja az Egyesült Királyságban található. A közelmúltban a vállalat bejelentette, hogy az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) kiadott egy teljes új gyógyszeralkalmazást (NDA) terlipresszin (terlipresszin) kezelésére felnőttek 1-es típusú hepatorenalis szindrómában (HRS-1). ). A CRL-ben az FDA kijelentette, hogy a rendelkezésre álló adatok alapján az ügynökség nem tudja jóváhagyni a terlipresszin jelenlegi NDA-ját, és további információkra van szüksége a terlipresszin pozitív kockázat-haszon előrejelzésének alátámasztására a HRS-1 betegek kezelésében.

Érdemes megemlíteni, hogy ez év júliusában az FDA szív- és érrendszeri és veseellenes gyógyszerekkel foglalkozó tanácsadó bizottsága (CRDAC) 8 igen szavazattal és 7 ellenszavazattal megszavazta a terlipresszin jóváhagyását. A bizottsági&# 39 ajánlásai azonban nem kötelezőek az FDA-ra.

Az Egyesült Államokban a HRS-1 évente 30-40 000 beteget érint, és jelenleg nincs jóváhagyott gyógyszeres kezelés a HRS-1 kezelésére. Jóváhagyása esetén a terlipresszin lesz az első gyógyszer az Egyesült Államokban, amely felnőtt betegeket kezel HRS-1-ben. Korábban az FDA terlipresszin gyors nyomon (FTD) és ritka betegségek állapotát (ODD) engedélyezte.

Terlipresszin kémiai szerkezete (kép forrása: medchemexpress.cn)

A hepatorenalis szindróma (HRS) súlyos szövődmény, amely súlyos májbetegségben szenved, például asciteses cirrhosisban, akut májelégtelenségben és alkoholos hepatitisben szenvedő betegeknél, amelyek fő megnyilvánulása vesefunkció-károsodás. Az 1-es típusú hepatorenalis szindróma (HRS-1) egy akut, életveszélyes szindróma, amely gyorsan progresszív akut veseelégtelenséget okoz májcirrhosisban szenvedő betegeknél. Kezelés nélkül a betegség átlagos túlélési ideje körülbelül 2 hét, a halálozási arány 3 hónapon belül meghaladja a 80% -ot. Egy nemrégiben közzétett tanulmány kimutatta, hogy az Egyesült Államokból történő kiutalási adatok azt mutatták, hogy a kórházi halálozási arány 34,2% (n=1133), és a betegek további 14,4% -át (n=475) kórházakba küldték.

A terlipressin egy erős vazopresszin analóg, amely szelektíven hat az arteriolák simaizomsejtjeinek V1-receptoraira. Az Egyesült Államokban és Kanadában a gyógyszert HRS-1 kezelésére tanulmányozzák. Az Egyesült Államokon és Kanadán kívül számos országban engedélyezték a terlipresszin használatát. Évtizedek óta a gyógyszer a HRS-1 betegek ellátásának szokásos színvonala. Azokban az országokban, ahol a terlipresszin már forgalomban van, az albuminnal kombinált terlipressin jelenleg a HRS-1 ajánlott szokásos kezelési rendje.

Steven Romano, MD, a Mallinckrodt ügyvezető alelnöke és tudományos vezérigazgatója elmondta:" Bár csalódottak vagyunk az amerikai FDA' a terlipresszinre adott teljes válaszlevelében, továbbra is bízunk a 3. fázis CONFIRM erősségében vizsgálati adatok, amelyek ritkák A betegség legnagyobb klinikai vizsgálata. A HRS-1 egy komplex betegség, amely egy súlyos betegségben szenvedő betegcsoportot érint. Jelenleg nincs jóváhagyott kezelés az Egyesült Államokban. Meglepődünk és nem értünk egyet az amerikai FDA' döntésével. , És továbbra is elkötelezetten törekedjen az összes rendelkezésre álló lehetőség keresésére, folytassa az FDA-val való együttműködést a terlipresszin jóváhagyásának kérése érdekében, hogy segítsen megoldani ezt a megoldhatatlan és életveszélyes szindrómát."

A Terlipressin' új drogalkalmazása (NDA) részben a III. Fázisú CONFIRM vizsgálat eredményein alapul (NCT02770716). Ez a HR-1 betegeken valaha végzett legnagyobb prospektív vizsgálat (n=300), és ez az Egyesült Államokban és Kanadában forgalmazás céljából 17 éves folyamatos terlipresszin fejlesztés eredménye is. A tanulmány előzetes eredményeit a 2019-es American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) éves ülésén jelentették be. A placebo + albuminnal kezelt csoporttal összehasonlítva a terlipresszinnel kezelt csoport jelentősen megfordította a vesefunkció romlását, hosszan tartó megkönnyebbülést és korai vesepótló terápiát (RRT). ) Csökkentett kereslet.

A CONFIRM vizsgálat szigorú kritériumokat alkalmazott a HRS-1 meghatározásához. Az eredmények azt mutatták, hogy a placebo + albuminnal kezelt csoporthoz képest a terlipresszin + albuminnal kezelt csoportban a betegek statisztikailag szignifikánsan magasabb aránya érte el a HRS megfordulását (VHRSR). Az elsődleges végpont (29,1% vs. 15,8%, p=0,012). A VHRSR meghatározása a következő: 2 egymást követő szérum kreatinin [SCr] érték ≤ 1,5 mg / dl, legalább 2 órával a 14. nap előtt vagy a kibocsátás előtt, a második SCr után ≤ 1,5 mg / dl, az alany nem él túl legalább 10 napot vesepótló terápia [RRT] esetén.

Ezenkívül a terlipresszin előnyöket mutatott a vizsgálat négy előre meghatározott másodlagos végpontjában, beleértve: (1) HRS megfordulást, amelyet SCr ≤ 1,5 mg / dl-nek definiáltak a 14. nap előtt vagy a mentesítés előtt (beteg arány: 36,2% vs. 16,8%, p&<0,001). (2)="" a="" perzisztáló="" fenntartott="" hrs="" megfordulás="" a="" hrs="" megfordulásának="" fenntartása="" 30="" napon="" belül="" rrt="" dialízis="" nélkül="" (beteg="" arány:="" 31,7%="" vs="" 15,8%,="">< 0,003).="" (3)="" hrs="" megfordulás="" a="" szisztémás="" gyulladásos="" válasz="" szindróma="" (sirs)="" alcsoportban="" (a="" betegek="" aránya:="" 33,3%="" vs="" 6,3%,="">< 0,001).="" (4)="" a="" 30.="" nap="" előtt="" erősítse="" meg="" a="" hrs="" megfordulását="" hrs="" megismétlődése="" nélkül="" (a="" betegek="" aránya:="" 24,1%="" vs="" 15,8%,="" p="">

A biztonság szempontjából a két csoport nemkívánatos eseményei (AE) hasonlóak voltak. A terlipresszinnel kezelt csoport 65% -ának (n=130) voltak súlyos mellékhatásai, és 60,6% -ának (n=60) a placebo csoportnak. A leggyakoribb súlyos nemkívánatos események közé tartozott a légzési elégtelenség (10% vs 3%) és a hasi fájdalom (5% vs 1%).