Az amerikai FDA jóváhagyta a STAMP-gátló Scemblixet (asciminib)

Nemrég az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) jóváhagyta a Novartis' célzott rákellenes gyógyszerét, a Scemblixet (asciminib, ABL001), amely egy kinázgátló, amelyet legalább két olyan tirozin kezelésére használnak, amelyek korábban kinázgátló (TKI) kezelésben részesültek, Philadelphia kromoszóma-pozitív krónikus mielogén leukémiában (Ph+CML-CP) szenvedő felnőtt betegek.

Ezt a javallatot a fő molekuláris válaszarányon (MMR) alapuló gyorsított jóváhagyási eljárás keretében hagyták jóvá. Ennek a javallatnak a további jóváhagyása a megerősítő klinikai vizsgálatok során a klinikai előnyök igazolásától és leírásától függ. A 3. fázisú ASCEMBL-vizsgálat adatai azt mutatták, hogy a Pfizer' célzott rákellenes gyógyszeréhez képest, a Bosulif (bozutinib, napi egyszeri 500 mg) Scemblix (napi kétszer 40 mg) 24 hetes kezelés majdnem megkétszerezte az MMR-t (25,5% vs 13,2). %; mindkét kar p=0,029). Ezenkívül a Bosulif-kezelési csoporthoz képest a Scemblix-kezelési csoportban a mellékhatások miatti abbahagyások aránya több mint háromszorosára csökkent (7% vs 25%).

Az elmúlt néhány évtizedben, bár jelentős előrelépés történt a CML kezelésében, sok két vagy több TKI-kezelésben részesülő beteg intoleranciája lesz. Például a két TKI-kezelésben kudarcot szenvedő betegek kutatási elemzése során azt találták, hogy a betegek akár 55%-a intoleranciát mutatott a kezelésre. Ezenkívül a gyógyszerrezisztencia aránya még mindig magas a későbbi szakaszban kezelt betegeknél; a második vonalbeli kezelésben a betegek legalább 60%-a nem ér el MMR-t, és a betegek 56%-a nem ér el teljes citogenetikai választ (CCyR) a követést követő 2 éven belül. Mivel kevés kezelési lehetőség maradt, és jelenleg nincsenek a kezelési irányelveknek megfelelően kialakított harmadik vonalbeli kezelési standardok, a két vagy több TKI-vel szemben rezisztens vagy intoleráns betegeknél nagy a betegség progressziójának kockázata.

asciminib kémiai szerkezete

A Scemblix' gyógyszerészeti hatóanyagaasciminibegy STAMP inhibitor, amely specifikusan a BCR-ABL1 fehérje mirisztoil zsebét (STAMP) célozza meg, és a BCR-ABL1-et inaktív konformációba zárja. A jelenleg forgalomban lévő, versenyképes gyógyszereket a BCR-ABL1 fehérje ATP-kötőhelyével kombinálják. Az asciminib a kináz egy másik részére, az ABL mirisztoil zsebére hat.

STAMP-inhibitorként az asciminib képes legyőzni a BCR-ABL1 ATP-kötőhelyének mutációit, ami segíthet megoldani a TKI-rezisztenciát a CML későbbi kezelésében, és megoldhatja az off-target aktivitást, ezáltal javítva a betegek prognózisát. Ezenkívül az Egyesült Államok FDA-ja megadta az asciminib gyorsított státuszát (FTD). 2021 februárjában az FDA megadtaasciminibkét áttörést jelentő gyógyszerminősítés (BTD): (1) olyan krónikus mielogén leukémia kezelésére, amely korábban legalább két tirozin-kináz-gátló (TKI) kezelésben részesült, és Philadelphia kromoszóma-pozitív krónikus mielogén leukémia fázis (Ph+CML) -CP) felnőtt betegek; (2) T315I mutációval rendelkező Ph+CML-CP felnőtt betegek kezelésére.

Jelenleg a Novartis számos klinikai vizsgálatot végez az asciminib értékelésére olyan CML-es betegeknél, akik többszörös terápiában részesültek, valamint az újonnan diagnosztizált CML-es betegek kezelésére más TKI-kkel kombinálva. A héten a harmadik negyedéves üzleti konferenciahívás során a Novartis nyilvánosságra hozta, hogy elindított egy első vonalbeli vizsgálatot az asciminib kezelésére.

A 3. fázisú ASCEMBL vizsgálat eredményei (a kép forrása: Scemblix felírási információ)

Az elmúlt években a CML kezelése előrehaladást ért el. Ph{0}}CML-betegek kezelése során a klinikusok néhány TKI közül választhatnak, köztük a Novartis-féle Gleevec (imatinib) és Tasigna (Nilotinib). A legtöbb gyógyszeres kezelésben részesülő beteg 10 év után is életben van, de továbbra is fennáll a betegség progressziójának veszélye.

Bár a kezdeti kezelésre rezisztens betegek átválthatnak másik TKI-ra (azaz szekvenciális TKI-terápiára), sok jóváhagyott terápia ugyanazt az ABL1 kináz ATP-kötőhelyét célozza meg. A terápiák közötti hasonlóság azt jelenti, hogy a kináz egy régiójában bekövetkező mutációk sok gyógyszert hatástalanná tehetnek. Más szavakkal, a szekvenciális TKI kezelés fokozott gyógyszerrezisztenciával és intoleranciával járhat.

A 3. fázisú ASCEMBL vizsgálatot olyan Ph+CML-CP-s betegeken végezték, akik rezisztensek vagy intoleranciásak voltak legalább két TKI-vel szemben. A vizsgálatban 233 beteget véletlenszerűen osztottak be asciminib (40 mg naponta kétszer, n=157) vagy Bosulif (500 mg naponta egyszer, n=76) kezelésre. Az eredmények azt mutatták, hogy a vizsgálat elérte az elsődleges végpontot: a kezelés 24. hetében a Bosulif-csoporthoz képest a fő molekuláris válaszarány (MMR) az asciminib csoportban csaknem megkétszereződött (25,5% vs 13,2%; mindkét kar p= 0,029). Ezenkívül a kezelés 24. hetében a Bosulif-csoporthoz képest a teljes citogenetikai válaszarány magasabb volt az asciminib-csoportban (CCyR: 40,8% vs 24,2%), és a mélymolekuláris válaszarány (DMR) magasabb volt: az asciminib csoportban 10,8%, a betegek 8,9%-a ért el MR4-et és MR4,5-öt, szemben a Bosulif-csoport 5,3%-ával és 1,3%-ával. A kezelés 48. hetében az MMR 29% volt az asciminib csoportban és 13% a Bosulif csoportban. A medián 20 hónapos követési idővel (tartomány: 1 naptól 36 hónapig) nem érték el a válasz medián időtartamát (DOR) azon betegek körében, akik bármely időpontban MMR-t értek el.

A hatékonyságaasciminibA T315I mutációval rendelkező felnőtt Ph+CML-CP-betegek kezelésében egy többközpontú, nyílt elrendezésű CABL001X2101 (NCT02081373) vizsgálatban értékelték. A hatásosság 45 betegen alapul, akik Scemblixet kaptak (200 mg, naponta kétszer). Az eredmények azt mutatták, hogy a kezelés 24. hetében az MMR 42% (19/45) volt. A 96. hétre az MMR elérte a 49%-ot (22/45). A kezelés medián időtartama 108 hét volt (2-215 hét).