Az Ayvakit erős hatékonyságot mutat a fejlett SM kezelésében: A teljes remissziós ráta 75%!

A Blueprint Medicines, a CStone partnere, egy precíziós gyógyszergyártó cég, amely genetikailag meghatározott rákra, ritka betegségekre és rák immunterápiára szakosodott. A társaság a közelmúltban jelentette be az I. fázisú EXPLORER és a II. Fázisú PATHFINDER klinikai vizsgálatok pozitív eredményeit, amelyek során az Ayvakit (avapritinib) célzott rákellenes gyógyszert értékelték előrehaladott szisztémás mastocytosisban (SM) szenvedő betegek kezelésére.

A korábban közölt EXPLORER vizsgálat eredményeivel összhangban az Ayvakit-kezelés jelentősen csökkentette a hízósejtek terheit, magas általános válaszarányt (ORR: 75%) és teljes válaszarányt (CR), valamint tartós klinikai előnyöket mutatott, beleértve a kiterjesztett teljes túlélést (OS)). Ebben a vizsgálatban az Ayvakit általában jól tolerálható volt, és a napi egyszeri 200 mg-os biztonságosság (QD) javulást mutatott. Ezen adatok alapján a Blueprint Medicines 2020 új negyedévében további, az előrehaladott SM kezelésére szánt Ayvakit-ra vonatkozó új gyógyszerigénylést (sNDA) nyújt be az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatalához (FDA).

Az SM ritka és legyengítő betegség. Szinte az összes beteget a KIT D816V mutáció okozza. A hízósejtek ellenőrizetlen szaporodása és aktiválása életveszélyes szövődményekhez vezethet. A fejlett SM altípusok közül az agresszív SM (ASM) teljes átlagos túlélése (OS) körülbelül 3,5 év, a kapcsolódó hematológiai daganatokkal (SM-AHN) az SM átlagos medián OS értéke körülbelül 2 év. Hízósejt A leukémia (OS) medián OS-je kevesebb, mint 6 hónap. Az Ayvakit az SM precíziós terápiája, és ez az egyetlen rendkívül erős KIT D816V inhibitor, amelyet klinikailag igazoltak az SM-ben.

Jelenleg nincs olyan jóváhagyott kezelés, amely szelektíven gátolná a KIT D816V mutációt. A multi-kináz inhibitor midostaurin az előrehaladott SM kezelésére engedélyezett. Az IWG kritériumai szerint az ORR 28%. Az ORR a teljes remisszió, a részleges remisszió vagy a klinikai javulás.

Andy Boral, MD, a Blueprint Medicines főorvosa elmondta: „Sürgős szükség van új kezelési lehetőségekre a fejlett SM-hez kapcsolódó hízósejt-infiltráció problémájának megoldására. Bár vannak terápiás beavatkozások, ez gyakran kiterjedt szervkárosodáshoz és alacsony túlélési arányhoz vezet. Ezek a legfontosabb adatok hangsúlyozzák az Ayvakit által mutatott transzformatív hatásokat: a páciens hízósejtterhelése jelentősen csökken, a hosszan tartó válasz az idő múlásával elmélyül, és a teljes túlélés lényegesen hosszabb a történeti eredményekhez képest. Ezen pozitív pozitívumok alapján Ennek eredményeként az a célunk, hogy ezt az ígéretes terápiát gyorsan eljuttassuk a betegekhez, azzal a céllal, hogy javítsuk és meghosszabbítsuk élettartamukat a jelenleg elérhető kezeléseken túl."

EXPLORER és PIONEER tesztadatok:

Ebben a két vizsgálatban 85 beteg hatékonyságát értékelték a módosított IWG-MRT-ECNM kritériumok (IWG kritériumok) szerint, köztük 44 beteget kezeltek napi egyszeri 200 mg kezdő dózissal (QD). A legjobb eredmények jelentésének határideje: Az EXPLORER próba 2020. május 27., a PHTHFINDER próba 2020. június 23., a központ által felülvizsgált mérséklési értékelés pedig 2020 szeptemberében fejeződik be. válaszarány (ORR) és a válasz időtartama (DOR). Az ORR a teljes remisszió, a részleges remisszió vagy a perifériás vérkép teljes vagy részleges helyreállításának klinikai javulása (CR / CRh). Valamennyi jelentett klinikai válasz megerősítést nyert.

Az EXPLORER vizsgálatban 53 betegnél lehetett remissziót értékelni, a medián követési idő 27,3 hónap, az ORR 76% volt (95% CI: 62%, 86%), és a betegek 36% -a elért CR / CRh. A medián DOR 38,3 hónap volt (95% CI: 21,7 hónap, NE). A medián OS nem becsülhető meg (95% CI: 46,9 hónap, NE).

A PHTHFINDER vizsgálat előre meghatározott időközi elemzése azt mutatta, hogy 32 betegnél értékelhető a remisszió, a medián követési idő 10,4 hónap, az ORR 75% (95% CI: 57%, 89%) és 19 A betegek% -a érte el a CR / CRh értéket. Ezenkívül az adatok azt mutatták, hogy a megkönnyebbülés az idő múlásával tovább mélyült, az EXPLORER próbának megfelelő sebességgel. A medián DOR nem becsülhető meg (95% CI: NE, NE), és az OS-t nem értékelték a betegek beiratkozási ideje miatt a PHTHFINDER vizsgálatban. A PHTHFINDER vizsgálat legfelsőbb eredményei egy előre megtervezett elemzésen alapulnak, amelynek célja az Ayvakit és az IWG kritériumok alapján a multi-kináz inhibitor midostaurin korábban jelentett ORR-értékének (28%) értékelése. Az időközi elemzés elérte az elsődleges végpontot (p=0,0000000016).

A 200 mg-os QD dóziscsoport összesített hatékonysági elemzésében 44 beteg hatékonyságát lehetett értékelni, és a medián követési idő 10,4 hónap volt. Ebben a csoportban az ORR 68% volt, és a betegek 18% -a érte el a CR / CRh értéket.

A biztonsági adatok összhangban voltak a korábban közölt eredményekkel, és új jeleket nem figyeltek meg. Az Ayvakit általában jól tolerálható, és a legtöbb nemkívánatos eseményt (AE) 1. vagy 2. fokozatként jelentik. Az EXPLORER és a PHTHFINDER vizsgálatokban az Ayvakit kimutatta, hogy az összes dózishoz képest a tolerálhatóság javult a kezdeti 200 mg-os dózisnál. Ebben a két vizsgálatban a betegek 8,1% -a hagyta abba az Ayvakit-ot a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (TRAE) miatt.

A korábban közölt EXPLORER vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a már fennálló súlyos thrombocytopenia (a Blueprint Medicines becslései szerint az előrehaladott SM-ben szenvedő betegek körülbelül 10% -15% -ában fordul elő), és a kezdő 300 mg QD vagy annál magasabb kezdő adag koponyaűri vérzés ( ICB) Kockázati tényezők. Ezen adatok alapján a Blueprint Medicines kezelési iránymutatásokat vezetett be az EXPLORER és a PATHFINDER vizsgálatokban, beleértve a már fennálló súlyos thrombocytopenia kizárási kritériumait, a rutin vérlemezke-monitorozást és a súlyos thrombocytopenia esetén a dózis megszakításának sürgősségi irányelveit. A 76 EXPLORER és PATHFINDER vizsgálati páciens közül nem volt súlyos thrombocytopenia, 2 betegnél (2,6%) volt ICB esemény. A két nemkívánatos esemény egyaránt 1. fokozatú és tünetmentes volt. Ezek a biztonsági adatok igazolják a kezelés kezelésére vonatkozó irányelvek klinikai hatását.

Az Ayvakit aktív gyógyszerészeti összetevője az avapritinib, amely szelektíven és erősen gátolhatja a KIT és a PDGFRA mutáns kinázokat. A gyógyszer egy I. típusú inhibitor, amelyet az aktív kináz konformáció megcélzására terveztek; az összes onkogén kináz ezen a konformáción keresztül jelez. Kimutatták, hogy az avapritinib széles körű gátló hatást fejt ki a GIST-rel kapcsolatos KIT és PDGFRA mutációkra, beleértve a jelenleg jóváhagyott terápiákkal szembeni rezisztenciával kapcsolatos aktiváló hurokmutációk elleni erős aktivitást is.

A jóváhagyott multi-kináz inhibitorokkal összehasonlítva az avapritinib szignifikánsan szelektívebb a KIT és a PDGFRA szempontjából, mint más kinázok. Ezenkívül az avapritinibet egyedülállóan úgy tervezték, hogy szelektíven kötődjön és gátolja a D816 mutáció KIT-et, amely gyakori betegség hajtóereje a szisztémás mastocytosisban (SM) szenvedő betegek körülbelül 95% -ában. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az avapritinib szubnanomoláris hatékonysággal erősen gátolja a KIT D816V-t, és minimális a céltól eltérő aktivitása.

Az Ayvakit-ot az amerikai FDA 2020 januárjában hagyta jóvá olyan betegek kezelésében, akik nem rezekálható vagy áttétes GIST-ben szenvednek, és mutációt hordoznak a thrombocyta eredetű növekedési faktor receptor alfa (PDGFRA) gén 18. exonjában (beleértve a PDGFRA D842V mutációt is). Érdemes megemlíteni, hogy az Ayvakit az első precíziós terápia, amelyet GIST-ben engedélyeztek, és az első olyan gyógyszer, amely magas aktivitással rendelkezik a GIST ellen, a PDGFRA gén 18. exonjában mutációval.

A CStone Pharmaceuticals kizárólagos együttműködési és licencszerződést kötött a Blueprint Medicinesszel, és megszerezte három gyógyszerjelölt, köztük a nagy-kínai Ayvakit fejlesztési és kereskedelmi forgalomba hozatali jogait. Idén márciusban a CStone Pharmaceuticals új gyógyszerlista-kérelem benyújtását jelentette be az avapritinibre Kínában, Tajvanon. Ez év áprilisában a CStone Pharmaceuticals bejelentette, hogy a Nemzeti Orvosi Termékek Igazgatósága (NMPA) elfogadja az új avapritinib gyógyszer iránti kérelmeket, amelyek 2 javallatot fednek le, nevezetesen: PDGFRA) Felnőtt betegek, akiknek nem reprezentálható vagy áttétes GIST-je van a 18. exon mutációival (beleértve a PDGFRA D842V mutációt); (2) Felnőtt betegek, akiknek a negyedik vonalbeli rezisztálhatatlan vagy áttétes GIST-je van. Ez a CStone' első, az NMPA által elfogadott új gyógyszerlista-alkalmazás, amely fontos lépést jelent a vállalat&# 39 kereskedelmi átalakításában.