Az alacsony áteresztőképességű szűrés maláriaellenes gyógyszerjelölteket talál

A&"Science Translational Medicine &" című száma; közzétett egy munkát, amelyet a Sanofi több egyetem tudósaival együtt dolgozott, hogy új maláriaellenes gyógyszerjelölteket fedezzen fel. Ellentétben a több millió vegyület főáramú nagy teljesítményű szűrésével, a szerző 350 vegyületet választott ki a Sanofi klinikai vegyületei közül, valamint 450 olyan vegyületet, amelyek bizonyos aktivitással rendelkeznek a különböző Plasmodium fehérjék más fajok homológ fehérjéi ellen. A könyvtár szűrése. E 800 vegyület egyetlen sejtes vizsgálattal történő szkrínelése 6 sorozat 120 magvegyületet eredményez, amelyek aktivitása jobb, mint 1uM, 15%-os találati aránnyal, ami jóval magasabb, mint a nagy teljesítményű, ~ 0,5%-os szűrési találati arány. A szerző részletesen beszámolt az egyik sorozat optimalizálásáról, és egy egyszerű kémiai módosítás eredményeként nM aktív gyógyszerjelölt MMV688533 lett. Ez a vegyület nemcsak széles maláriaellenes spektrummal és gyors megjelenéssel rendelkezik, hanem hosszantartó hatása is van. Humanizált egérmodellben orálisan gyógyíthatja a fertőzést, de a gyógyszerrezisztencia lassabb. Ez a vegyület már megkezdte az I. fázisú klinikai vizsgálatokat Ausztráliában.

Gyógyszerforrás elemzés

Tavaly' új koronája tudatosította a világban a fertőző betegségek súlyosságát. Természetesen az ősidők óta a fertőző betegségek voltak a fő betegségek, amelyek veszélyeztetik az emberi egészséget, és a modern gyógyszeripar a fertőzés elleni gyógyszerekből származik. Bár a fejlett országokban a fertőző betegségek alapvetően ellenőrzés alatt állnak, a világon még mindig sok embert fenyegetnek különböző fertőző betegségek. Az ilyen, úgynevezett elhanyagolt betegségek (különböznek a ritka betegségektől, mert nagyon gyakoriak, de a gyógyszergyárak nem vizsgálják) a szegény országok fő egészségügyi problémái. Becslések szerint 2019 -ben 2,29 millió maláriafertőzést és 400 000 halálesetet regisztráltak világszerte. Körülbelül 10 évvel ezelőtt a gyógyszeripar közösen indított gyógyszerfejlesztési programot a trópusi elhanyagolt betegségek kezelésére. Az ipar számos nyugdíjas tudósa önkéntesként adományozta hulladékát. A nagy gyógyszergyárak némi támogatást is nyújtanak, például szűrővegyületeket biztosítanak és néhány közös tesztet végeznek (például stabilitást).

Az új gyógyszerek felfedezése általában nagy áteresztőképességű szűréssel kezdődik, de ha nincs megfelelő molekuláris keretrendszer a szűrőkönyvtárban, akkor csak a vegyületek számának növelése nem növeli a vezető megtalálásának valószínűségét. Ennek a munkának a szűrési stratégiája viszonylag okos, persze, az is lehetséges, hogy a Sanofi nem fogja a maláriaellenes gyógyszereket fő munkájának tekinteni, ezért a szerző kénytelen volt elfogadni ezt a stratégiát. Az életfolyamat rendkívül összetett, és érthetetlen csoda, hogy egy rendszer működhet. A magasabb élet csak az én-jobb az alacsonyabb élet. Sok fehérje hasonló funkciót lát el. Ezért azok a vegyületek, amelyek aktívak az emberi fehérjékre, nagyobb valószínűséggel lesznek aktívak a maláriafehérjékre, amennyiben ezek a fehérjék nem egyediek az emberi szervezetben. 800 nagyon aktív vegyület található 800, magas találati arányú vegyületből. Erről jut eszembe egy híres Jiang Yang tolvaj, akitől megkérdezték, miért rabolta ki a bankot. Azt mondta, hogy ez egy hely, ahol pénzt takaríthat meg.

A vegyületek másik fele kiváló minőségű vegyületekből származik, amelyek beléptek a klinikára. Bár ezeknek a vegyületeknek a terápiás célpontja nem feltétlenül a Plasmodium, mindannyian rendkívül optimalizált vegyületek. A célpont rendkívül magas aktivitása mellett a gyógyszerkészítmény számos olyan tulajdonsága, mint a kémiai stabilitás, az anyagcsere stabilitása, az eloszlás, a célon kívüli aktivitás és egyéb tulajdonságok, szisztematikusan optimalizálásra kerültek. Az úgynevezett&", közel a piroshoz [GG" "; és&", közel a festékhez &"; feketék, így ha egy vegyület eléri a szűrési célpontot, sokkal kevésbé nehéz gyógyszerré optimalizálni, mint egy véletlenszerű vegyületet. A vezetés minősége megegyezik a futballmeccsen elfoglalt pozícióval, ami kritikus a sikerhez. A labda elvesztése a hátsó pályán általában nem túl ideges, de ha a labda elveszik a büntetőterületen, mert az ellenfél' esélyei jelentősen megnőnek, általában technikai szabálytalanság az ellenfél megszüntetése&] #39; támadása. Az ólomoptimalizálás elv. Ha az ólom véletlenszerű vegyület, minden szerény tulajdonság törölheti az új vegyületek 99,9% -át.

Az MMV688533 molekuláris mechanizmusa még nem világos, ami fontos hiba lehet. A molekuláris szerkezet szempontjából a 2-piridil-amid, amely a piridincsoportból fejlődött ki, ésszerű izoszter, de lehet egy fémkomplex-csoport is, ami némi problémát okozhat az emberi szervezetben. Bár a diazóniumból származó alkinilcsoport stabilabb, mint a diazónium, ez egyben metabolikus hotspot is. Az oxidáció után képződött ketoncsoport is mérgező lehet. Szerencsére ez a gyógyszer nem igényel hosszú távú adagolást, ezért a biztonsági követelmények alacsonyak. A malária súlyos betegség, de sajnos elhanyagolt betegség is. Ezek a tudósok dicséretre méltók, mert alacsony költséggel és nagy kreativitással fedezték fel ezt a gyógyszerjelöltet, és érdemes más gyógyszergyártó vállalatoktól is tanulni. Bár az MGM számos klasszikus sikerfilmet készített, az olcsó üzleti modellt alkalmazó Blumhouse számos befolyásos filmet is készített az elmúlt 10 évben.&"Az emberek korlátlan kreativitással rendelkeznek, &"; és a tudósok is közel állnak.