A Novartis első komplement B faktor gátlója, az iptacopan hatékonyan kezeli a C3 glomerulopathiát (C3G)!

A Novartis nemrégiben bejelentette, hogy egy fázis 2 klinikai vizsgálat (NCT03832114), amely az első orális szelektív B faktor gátló iptacopant (LNP023) értékelte a C3 glomerulopathiában (C3G) szenvedő betegek kezelésére, mindkét betegcsoportban elérte az elsődleges végpontot. Ezeket az adatokat az Amerikai Nephrológiai Társaság (ASN) 2021-es éves ülésén teszik közzé.

A C3G egy rendkívül ritka és súlyos primer glomerulonephritis, amelyet a komplement szabályozás zavara jellemez. A betegség éves előfordulása világszerte 1-2 ppm. Az Egyesült Államokban körülbelül 10 000, Európában körülbelül 10 500, Japánban körülbelül 3 200, Kínában pedig körülbelül 32 000 eset van. A C3G-t általában serdülőknél és fiatal felnőtteknél diagnosztizálják. A betegség prognózisa nagyon rossz. A betegek körülbelül 50%-ánál 10 éven belül végstádiumú vesebetegség (ESRD) alakul ki, és a betegek 50-70%-ánál visszaesik a veseátültetés után.

Az Iptacopan az első orális B faktor inhibitor, amelyet a Novartis Institute of Medicinal Research fedezett fel. A B faktor kulcsfontosságú szerinproteáz a komplementrendszer alternatív útvonalában. Az Iptacopan potenciálisan az első olyan célzott terápia lehet, amely késlelteti a C3G-dialízis előrehaladását. 2021 októberében a British Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), a National Institute of Health and Clinical Optimization (NICE) és a Skót Orvosi Szövetség (SMC) közösen ítélte oda az iptacopant a"Innovation Passport" C3G kezelésére."képesítések.

A bejelentett ASN éves találkozó egy nyílt, 2 kohorszos, nem randomizált, 2. fázisú vizsgálat, amelynek célja az iptacopan' kezelésének értékelése olyan C3G betegeknél, akik még nem estek át veseátültetésen (A kohorsz) és akik veseátültetésen estek át, majd szervátültetésen esnek át. Hatékonyság, biztonságosság és farmakokinetikája a C3G recidívában szenvedő betegeknél (B kohorsz). A vizsgálatban a betegek a háttérterápia mellett orális iptacopant (200 mg, naponta kétszer) is kaptak 12 héten keresztül. Az A kohorsz elsődleges végpontja a proteinuria csökkenése volt (24 órás UPCR-rel mérve) a kiindulási értékről a kezelés 12. hetére. A B kohorsz elsődleges végpontja a vesebiopszia C3 lerakódási pontszámának (immunofluoreszcens mikroszkópos vizsgálaton alapuló) változása volt a kiindulási értékről a 12. hétre. A vizsgálat befejezése után minden beteg választhat folyamatos iptacopan-kezelést a hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban (NCT03955445).

A végső elemzés azt mutatta, hogy: (1) Az A kohorszba tartozó betegekben (n=16) a proteinuria szignifikánsan, 45%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest a kezelés 12. hetében (UPCR 24h-val mérve, p=0,0003); (2) a B kohorszba tartozó betegekben (n=7) a kezelés 12. hetében a C3 fehérje lerakódás szignifikánsan csökkent a kiindulási értékhez képest (vesebiopsziás C3 pontszámmal mérve, p=0,0313). (Megjegyzés: 11 beteget vontak be a B kohorszba, de csak 7 beteg rendelkezik adatokkal a C3 fehérje lerakódás elsődleges végpontjának elemzéséhez)

Ezenkívül mindkét kohorsz erős és folyamatos gátlást mutatott a komplement helyettesítési útvonal aktivitásában és a szérum C3-szint normalizálódásában a 12 hetes kezelés során. A két kohorsz összesített adataiban, a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) alapján, a vesefunkció stabil maradt 12 hét után (átlagosan 1,04 ml/perc növekedés a kiindulási értékhez képest). A korábban benyújtott, hosszú távú kiterjesztett vizsgálat (NCT03955445) adatai azt mutatták, hogy 7, 6 hónapig kezelt beteg veseműködése ekkoriban megmaradt, ami arra utal, hogy a meghosszabbított iptacopan-kezelés meghosszabbíthatja vagy akár megelőzheti a veseelégtelenség kialakulását.

A végső elemzésben az iptacopan jó biztonságosságot és tolerálhatóságot mutatott, és nem volt feltehetően az iptacopannal kapcsolatos súlyos mellékhatás.

Edwin Wong, az egyesült királyságbeli Newcastle Egyetem nefrológusa, a tanulmány vezető kutatója a következőket mondta:"Az ASN éves találkozóján közzétett adatok részletezték az iptacopan potenciálját a C3G-betegek kezelésében, valamint a vesetranszplantáció utáni C3G-relapszusban szenvedő betegek kezelése. Ezek az eredmények ezek az eredmények. A C3G-betegek számára fontos, mert a proteinuria a vesebetegség progressziójának kulcsfontosságú kockázati tényezője, és a C3 fehérje lerakódása végül gyulladáshoz és vesekárosodáshoz vezet."

John Tsai, a globális gyógyszerfejlesztésért felelős vezetője és a Novartis Pharmaceuticals főorvosa a következőket mondta: „A C3G pusztító betegség. A betegek végül vesedialízissel vagy veseátültetéssel szembesülhetnek. Mivel jelenleg nincs jóváhagyott kezelés, késleltetheti a veseműködést. Jelentős kielégítetlen orvosi igények vannak a kudarc progressziójának kezelésére. Ezek az adatok azt mutatják, hogy az iptacopan erősen és specifikusan gátolja a C3G kulcsfontosságú hajtófaktorát – a komplement alternatív útvonalát. Az eredmények azt is mutatják, hogy az iptacopan képes biztosítani az első C3G-betegeket A célzott terápia érdekében aktívan toborozunk betegeket, hogy vegyenek részt a kulcsfontosságú 3. fázisú appEAR-C3G vizsgálatban."

iptacopan kémiai szerkezete

Az iptacopan az első osztályú, orális, erős, szelektív, kis molekulájú és reverzibilis B faktor inhibitor. A B faktor kulcsfontosságú szerinproteáz a komplementrendszer alternatív útvonalában.

Jelenleg az iptacopant számos komplement-vezérelt vesebetegség (CDRD) kezelésére fejlesztik, amelyek jelentős orvosi szükségletekkel rendelkeznek, beleértve a C3G-t, az IgA-nefropátiát, az atípusos hemolitikus urémiás szindrómát (aHUS), a membrános nephropathiát (MN) és a ritka, paroxizmális vérbetegséget. éjszakai hemoglobinuria (PNH).

A közzétett 2. fázisú adatok azt mutatták, hogy: (1) az IgAN iptacopan-kezelése csökkentette a proteinuriát és stabilizálta a vesefunkciót; (2) a C3G-kezelés csökkentette a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) csökkenésének ütemét és stabilizálta a vesefunkciót; (3) A PNH kezelése jelentősen csökkenti az intravaszkuláris és extravascularis hemolízist, lehetővé téve a legtöbb beteg számára, hogy gyors és hosszan tartó javulást érjenek el vértranszfúzió nélkül.

Bár a Novartis 35 éves múltra tekint vissza a veseátültetések kezelésében, az iptacopan a CDRD első kezelése a vesebetegségek kezelésében. A Novartis célja, hogy megváltoztassa a kezelési megközelítést azáltal, hogy megcélozza e ritka és progresszív betegségek egyik kulcsfontosságú hajtóerejét, amely meghosszabbíthatja a CDRD-betegek nem dializált életét.